194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
3 194 569 4 nos képletű vegyüiettel, amelyben R10 hidrogénatom vagy trifluor-(kevés szénatomos) alkil-vagy dihidroxi-{kevés szénatomos) alkil-csoport vagy egy R3 CH= =CH2 általános képletű vegyüiettel, amelyben R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, végzett reakció, amelyben XI általános képletű vegyület keletkezik, a képletben P, R és Z jelentése a fenti. A következő lépésben, ha Z -COOCM2CH=C!I2 csoport, egy XI általános képletű vegyületből katalitikus körülmények között, alkáli bázis jelenlétében az allilvédőcsoportot eltávolítjuk (ha a termék ikerion, a védőcsoport eltávolításához csak a katalizátor és bármilyen enyhe nukleofil reagens, például víz, alkohol stb. szükséges), vagy ha Z COOCII]Cll2 R1 általános képletű csoport, a XI általános képletű vegyületet egy ekvivalens fluoridionnal kezeljük az I általános képletű vegyület előállítására, amelyben R jelentése a fenti, és M hidrogénatom vagy alkálifémkation. Ha másképp nem határozzuk meg, a „kevés szénatomos alkil” kifejezés az 14 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, n-propi!-, izopropil-, terc-butil és hasonló csoportokat foglalja magába. A „fluor-(kevés szénatomos) alkil” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó szénláncú kevés szénatomos alkilcsoportokat foglalja magába, amelyek 1-6 fluoratommal vannak helyettesítve. A „halogén” fluort, klórt és brómot jelent. Az „aril” kifejezés 6-10 szénatomos aromás csoportokat jelent, és magába foglalja például a fenil-, naftil- és a hasonló csoportokat. Az „alkálifém” nátriumot és káliumot jelent. A ,jridroxi-védőcsoport” bármely olyan csoport, amelyet erre a célra szokásos alkalmazni, azzal a megkötéssel, hogy legyen kompatibilis a hidroxi-helyettesítővel a penem vázon, és legyen eltávolítható elemi cinkkel, vagy bármely más hagyományosan ilyen célra használt szerrel, amely nem támadja meg a penem szerkezetet. A találmány céljára előnyös hidroxi-védőcsoport például a triklór-etoxi-karbonil-, dimetil-terc-butil-szilil-, trimetil-szilil-oxi-karbonil- és trimetil-szilil -csoport. Az előnyös sztereokémiájú reaktánsok és közbenső termékek a fenti eljárásban (5R, 6S, 8R)-sztereokonfigurációjú I általános képletű penemekhez vezetnek, így a XX általános képletű kiindulási vegyület előnyösen a XXa általános képletnek megfelelő konfigurációjú. Az nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás más sztereoizomerek esetében is alkalmazható, és magába foglalja a kívánt sztereokémiái konfigurációjú kiindulási anyag kiválasztását. A kiindulási anyagok előállítása és a találmány szerinti eljárás megvalósítása legelőnyösebben úgy történik, hogy az egyes lépésekben képződött közbenső termékeket nem különítjük el, hanem a lombikban hagyjuk, és a következő reakciólépésnek megfelelően reagáltatjuk. Ez nagymértékben előnyössé teszi az eljárást, mivel néhány reakciót ugyanabban az oldószerben végezhetünk el anélkül, hogy a kívánt terméket elkülönítenénk. Például amikor az V általános képletű kiindulási anyagot állítjuk elő, a Illa és Illb általános képletű vegyes észtert a II általános képletű közbenső termékhez adjuk, és így a IV általános képletű hidroxi-közbenső terméket kapjuk. A IV általános képletű közbenső terméket aztán közvetlenül a klórozószerrel, előnyösen tionil-kloriddal kezeljük, így az V általános képletű klór-közbenső terméket kapjuk. Amikor a találmány szerinti eljárást úgy valósítjuk meg, hogy kiindulási anyagként az előző bekezdésben leírt módon előállított V általános képletű vegyületet használjuk, az V általános képletű vegyületet közvetlenül elemi cinkkel erős savban, például sósavban kezeljük, hogy a 6-helyzetű hidroxi-védőcsoportot, az R1 kén-védőcsoportot és a klóratomot eltávolítjuk, és olyan XXI általános képletű közbenső termé-01 1 két kapjunk, amelyben Z4 -C-Z általános képletű I Z1 csoport. így az eljárás A) és B) lépése, amelyben az V általános képletű kiindulási anyagot állítjuk elő, is a találmány szerinti eljárás ugyanabban a lomóikban végezhető, ugyanabban az oldószerben, mélkül, hogy a közbenső termékek elkülönítése /eszteséget okozna. Hasonló módon a XXI általános képletű közbenső érmék, amelyben Z4 CII Z általános képletű I Z1 ;soport, közvetlenül elkülönítés nélkül használható a találmány szerinti eljárás lépésében. Amikor a IXa és lXb általános képletű terméket periemmé alakítjuk, a IXa és IXb általános képletű >erniékek elkülönítése nem szükséges. Az V általános képletű kiindulási anyag előállítási eljárásának A) lépésében, amikor egy II általános képletű azetidinont Illa és Illb általános képletű vegyüiettel reagáltatunk a IV általános képletű közbenső termék előállítására, általában alkalmas szerves oldószerben és szobahőmérsékleten végezzük. A szerves oldószer előnyösen poláros szerves oldószer, így például dimetil-formamid, de más alkalmas oldószerek, polárosak és nempolárosak, mint például a tetrahidrofurán, acetonitril és dimetil-szulfoxid is használhatók. A Illa és Illb általános képletű diészterek, vegyes észterek vagy monoészterek és azok hidratált formái. Ezek a Illa és Illb általános képletnek felelnek meg, amelyekben Z és Z1 jelentése a fenti, R2 trimetil-szi- 11-, terc-butil-difenil-szilil- vagy más, azonos szerepet 1 etöltő kevés szénatomos alkil-szílil-csoport, cianocsoport vagy -S02-aril általános képletű szulfocsoport. Előnyös a trimetil-szilil- és terc-butil-difenil-szi- I l-csoport, a legelőnyösebb a írimctil-szilil-csoport, mivel könnyen hozzáférhető és egyszerűen alkalmazható. Ennek az eljárásnak a B) lépését, amelyben a IV általános képletű vegyületet klórozzuk, és így V általános képletű vegyületet kapunk, általában alkalmas szerves oldószerben, és kb. -15 és 10 °C közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében végezzük. Azokban az esetekben, amikor az alkalmazott oldószer maga is savmegkötő, külön savmegkötőt nem kell a kalmazni. Más szerves oldószer, így például metilén-Idoríd, kloroform, dimetil-formamid vagy acetonitril 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
