194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
5 195 569 6 is használható. Éhben az esetben külön szerves vagy szervetlen savmegkötőt kell adni a reakcióelegyhez. A megfelelő savmegkötők a szerves bázisok, így a piridin vagy trietil-amin és szervetlen bázisok, így például a nátrium- vagy kálium-karbonát. Mint fentebb említettük, a klórozási reakciót az A) lépés termékén közvetlenül, annak izolálása nélkül elvégezhetjük. Ha így járunk el, az oldószernek szükségszerűen azonosnak kell lennie az A) lépésben használttal. A klórozószer bármely, alkoholok kloriddá alakítására használt szer, így például tionil-klorid, oxalii-klorid, foszfor-oxi-klorid lehet. Ezek közül a tionil-klorid a legelőnyösebb . A találmány szerint azt az eljárást, amelyben az V általános képletű klórozott közbenső termékkel dolgozunk, végezhetjük ugy anazon oldószerben, mint amelyet az V általános képletű közbenső termék előállítására szolgáló eljárás A) és 13) lépéséhez használunk. Azonban bármely alkalmas szerves oldószert, például tetrahidrofuránt, metilén-kloridot vagy dimetil-formamidot is alkalmazhatunk. A cink aktivitásának fokozására vizet, vagy protonforrást adunk az elegyhez erős sav formájában. A reakciót általában -15 °C és kb. szobahőmérséklet (25 cC) közötti hőmérsékleten végezzük, a 0 °C körüli hőmérséklet különösen előnyös. A találmány szerinti eljárás B) lépését, amelyben a XXI általános képletű közbenső terméket — Z4 -CHZ általános képletű csoport — a VII általános I Z1 képletű tiokarbonil-reagensscl a Vili általános képletű vegyületté alakítjuk, a XXI általános képletű közbenső termék elkülönítése nélkül hajtjuk végre, így ugyanazt az oldószert is használhatjuk, amelyet az előző lépésben alkalmaztunk. Azonban a XXI általános képletű közbenső termék elég stabil ahhoz, hogy elkülönítsük és a jellemzőit meghatározzuk. A találmány szerinti eljárás B) lépésének megfelelő reakciót kb. 10 és 45 közötti hőmérsékleten, azonban általában előnyösen kb. szobahőmérsékleten (25 °C) végezzük A VII általános képletű tiokarbonil-reagensben Y és Y1 kilépőcsoport, és ezek lehetnek azonosak is. Ezek a kilépőcsoportok általában klór-, bróm- vagy jódatom, imidazolil- vagy aril-oxi, például naftil-oxi-csoport. A találmány szerinti eljáráshoz az 1,1' tiokarbonil-díimidazol vagy a béta-naftil-oxi-tíokarbonil-klorid alkalmazása előnyös. A találmány szerinti eljárás C) lépése a Vili általános képletű vegyüietek 3-helyzetében levő Z1 védett karboxilcsoport eltávolítását foglalja magába, amelynek eredményeként az egyensúlyban levő IXa és lXb általános képletű vegyületeket kapjuk. A C) reakciólépést általában megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban, etil-éterben vagy dioxánban, kb. 10 és 45 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten (kb. 25 °C) végezzük. A funkciós csoportra számítva egy ekvivalens fluoridiont adunk az elegyrhez, hogy csak a Z* védett karboxilcsoportot, előnyösen trimetil-szilil-etilcsoporttal védett karboxilcsoportot távolítsuk el. Fluoridion-forrásként általában tetrabutil-ammónium-fluoridot használunk, de bármilyen ekvivalens fluoridion-forrást is alkalmazhatunk. A tetrabutil-ammónium-fluoridból sztöchiometrikus felesleget is vehetünk, mivel a tetrabutil-ammónium-fluorid lassan disszociál ezekben az oldatokban, és a Z csoport eltávolítása, különösen ha allilcsoporttal védett, sokkal lassúbb, mint a trimetil-szilil-etil-csoporttal védett karboxilcsoporté, ezért a tetrabutil-ammónium-fluorid feleslegének jelenléte (2 ekvivalens) csak egy funkciós csoport eltávolítását eredményezi. A reakció termékeként IXa és IXb általános képletű vegyületeket különíthetünk el, amelyeket pencm-származékok szintézisére használhatunk lel. Ha a IXa és IXb általános képletű vegyületeket R—7? általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R jelentése a fenti és Z1 kilépőcsoport, IX általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakciólépés tulajdonképpen az előző folytatása, és így a IXa és IXb általános képletű vegyüietek elkülönítése nélkül végezzük el. Az átalakítást úgy is elvégezhetjük, hogy (kevés szénatomos)-fIuor-aíkíl - (triíluor - metil) -szulfonátot (például CF3SO3CHR10Rn általános képletű vegyületet, amelyben R10 és RH jelentése a fenti) adunk a IXa és IXb általános képletű vegyülethez. A reakciót általában megfelelő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban és hasonlókban végezzük. A reakció elősegítésére savmegkötő, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot adunk a rendszerhez. A reakciót kb. —5 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és az átalakulás általában I 24 órán belül teljes. A reakciósor utolsó lépése a 3-helyzetű karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolítása valamely I általános képletű vegyület előállítására. Ha a védőcsoport allilcsoport, az eltávolítást úgy végezzük, hogy a XI általános képletű vegyületet palládium(0)-t és alkáli-alkil-karboxilátot vagy vizes karbonátot tartalmazó oldathoz adjuk. Ezt a lépést McCombie írta le a 4 314 942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ilyen körülmények között legelőnyösebben ebben a lépésben végbemegy az atlil-védőcsoport eltávolítása és in situ az I általános képletű penem alkálisójának a képződése is. Ha a védőcsoport - CHj - CH2-R3, a reakciókörülmények és reagensek azonosak a találmány szerinti eljárás C) lépésében a VIII általános képletű vegyület reakciójánál alkalmazottakkal. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk, a reakciót szobahőmérsékleten (kb. 20—25 °C) végezzük és fluoridion-forrásként tetrabutil-ammónium-fluoridot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítása szerint Z3 helyén -CII2 Z általános képletű csoportot tartalmazó XX általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. Mint azt az előzőekben ismertetett foganatosítás! módnál is leírtuk, néhány reakciólépésben keletkezett közbenső terméket nem különítünk cl, hanem a reakcióedényben hagyjuk és a következő lépésnek megfelelően kezeljük. Ez nagyon előnyössé teszi az eljárást, mivel néhány lépés ugyanabban az oldószerben végezhető a kívánt termék elkülönítése nélkül. Például, ha olyan XX általános képletű vegyületből, amelyben Z3 — CH2-Z csoport, azaz XIII általá5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 56 60 65 4
