194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
13 194 568 14 6. példa Az 5. példa eljárását alkalmazzuk, kiindulási anyagként (57?, 6S)-6-[(/?)-l-hidroxi-etilj-2-(l,1-dioxo-4-tianil)-tio-2-pcncm-3-karbonsav- p -nitro-benzil-észtert használunk. Ily módon az (5/?, 6£)-ő-l(7?)-i-hidroxi-etil]-2-(l ,l-dioxo-4-tianil)-tio- 2 -penem- 3 - -karbonsav kalciumsóját kapjuk meg 93 %-os hozammal. A termék NMR-spektruma (nehézvizes oldat; 250 MHz): 1,29 (311, d), 2,15-2,4 (2H, m), 2,4-2,65 (2H, m), 3,2-3,45 (4M, m), 3,61 (1H, m),3,95 (IFI, dd), 4,26 (III, in), és 5,68 (III,d) ppm. A kapott termék infravörös spektrumát (KBr-pasztillás felvétel) az alábbi abszorpciós helyek jellemzik: 3421, 1767,1588, 1382, 1286 és 1112 cm"1. Ugyancsak az 5. példa szerinti eljárást követve (57?, 65) -6- ](/?)-! -Iiidroxi-elil] -2- {transz A -oxo-4- -tianil)-tio-2-penem'-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert használva kiindulási anyagként az (57?, 6S)-ó-[(7?)-l-hidroxi-etil]-2-(mr/jsz-l-oxo-4-tiani!) -tio- 2 -penem-3-karbonsav kalciumsóját kapjuk 81 %-os kitermeléssel. A termekből káÜum-bromiddal pasztillát sajtolunk, amelynek infravörös elnyrési spektrumát felvéve, a színkép elemzése az abszorpciós maximumok helyzetét az alábbiak szerint mutatja: 1769, 1592,1511,1383,1294,1131 és 1021 cm"1. A termék D20-es oldatának NMR-színképe (250 MHz) az alábbi csúcsjellemzőkkel rendelkezik: 1,29 (311, d, J = 6,3 Hz), 1,85-2,1 (211, m), 2,45- 2,65 (211, m), 2,85 3,0 (211, m), 3,15 3,4 (211, m), 3,63 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 6,1 Hz), 4,26 (1H, qd J = 6,3, 6 Hz), és 5,68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm. 7. példa (5R, 65)-6-[(/?)-l -Hidroxi-etil]-2-[(risz-l -oxo-3- -tiolanil]-tio-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó előállítása 6,0 g (57?, 65)-6-[(17?)-l-hidroxi-etil]-2-[(mz)-l-oxo-3-tiolanil]-tio-2-penem 3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal és 25 ml vízzel készített oldatához a hidrogénező katalizátort vizes szuszpenzió formájában adjuk hozzá. A szuszpenzió 100 ml vízben 3,0 g diatomaföld hordozóra felvitt 10 %-os palládiumkatalizátort tartalmaz, a pH-ját előzetesen 7,4-re állítottuk be. A katalizátor-szuszpenzió hozzáadását követően 25 ml tetrahidrofuránt öntünk az előbbi elegyhez. A reakcióelegyet 4,2 bar nyomáson 10 percen keresztül hidrogénezzük, majd további 3,0 g katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegy pH-ját híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,3-re állítjuk be. Az elegy hidrogénezését 4,2 bar nyomáson 25 percig folytatjuk, azután újabb 4,0 g katalizátor-részlet hozzáadása után a szuszpenzió pH-ját 7,4-re állítjuk be híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat segítségével. A reakcióelegy hidrogénezését változatlan nyomáson 45 percig tovább folytatjuk, majd a pH-t vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,9-re állítjuk és a katalizátort szűréssel eltá! volítjuk. A szürletet vákuumban betöményítjük a tetrahidrofurán eltávolítása céljából. A visszamaradó vizes oldatot rendre dietil-éter, etil-acetát és dietil-éter 200 ml-es részleteivel mossuk. Az oldatot megszűrjük és a sziirlct pll-ját 7,2-rc beállítjuk, üzen oldat lioiilczése 4,3 g cím szerinti vegyíilctet eredményez amorf szilárd anyag formájában. Kitermelés 93 %. A cím szerinti vegyület nehézvizes oldatának 250 MHz-nél felvett NMR-spektrumában a következő csúcsok találhatók: 1,32 (d, 311), 2,53 (c, Ifi), 2,74— 3,12 (c, 3H), 3,26 (c, Hl), 3,83-4,09 (c, 3H), 4,27 (m, 111) és 5,74 (2d, 111) ppm. A cím szerinti vegyület infravörös spektrumában (KBr) a következő abszorpciós maximumok találhatók: 2,93, 5,66 és 6,3 mikron. 8. példa (57?, 65)-6-[(7?)-l -Hidroxi-etil]-2-[(7ra«jz)-l -oxo-3-tiolanil]-tio-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó előállítása A 7. példa eljárást követve, kiindulási anyagként (57?, 65)-6-[(7?)-l-hidroxi-etil]-2-[ (transz) -l-oxo-3--tiolanil]-tio-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert alkalmazva a cím szerinti vegyüietet 80 %-os hozammal kapjuk meg. A cím szerinti vegyület nehézvizes oldatának NMR-spcktruma (250 MHz) az alábbi csúcsokat tartalmazza: 1,32 (d, 311), 2,27 (m, III), 2,78 3,18 (c, 2H), 3,47 (c, 2H), 3,66 (ni, IH), 3,97 (m, 1H), 4,22-4,43 (c, 2H) és 5,74 (d, 1H) ppm. A cím szerinti vegyület infravörös spektrumában (KBr-pasztilla) az elnyelési maximumok az alábbi helyeken találhatók: 2,92, 5,65 és 6,26 mikron. 9. példa (57?, 65)-6-[(7?)-l-Hidroxi-etil]-2-(2-oxo-l,3-ditiolan-4-il-metil)-tio-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó előállítása 10 ml vízbenfelszuszpeirdalunk 110mg 10tömeg% palládiumot tartalmazó, Celite diatomaföld hordozóra felvitt palládiumkatalizátort. A szuszpenzió pH-ját 7-re állítjuk be. Ezután 10 ml tetrahidrofuránban feloldott 107 mg (57?, 65)-6-[(7?)-l-hidroxi-etilj- 2-(2-oxo-l, 3-ditio!an-4-i!-metiI) - tio-2-penem-3-karionsav-p-nitro-benzil-észtert adunk az előbbi szuszpenzióhoz, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 bar nyomású hidrogéngázzal 1 órán keresztül hidrogénezzük. 1 órás időközzel két további katalizátor-részletet adunk a rendszerhez. A katalizátort szüléssel eltávolítjuk, s a szürletet bepároljuk a tetrahidrofuráu eltávolítása végett. A visszamaradó vizes oldatot etil-aceáttal és dietil-éterrel mossuk, végül megszűrjük. A szürletet fagyasztva szárítjuk; eredményül 60 mg cím szerinti vegyüietet nyerünk halványsárga por alakjában, infravörös spektrum (KBr): 1600, 1640,1778 cm"1. r, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
