194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
7 194 568 8 Az M+R—S-(C=S)—S~ képletű tritiokarbonát sókat a megfelelő, R—SH képletű merkaptánból állítjuk elő, vagy úgy készítjük, hogy egy RSC(0)CH3 képletű tioacetátot előbb valamilyen alkálifém-alkoxiddal, majd szén-diszulfiddal kezelünk. Az előzőekben említett, Yoshida és munkatársai által kidolgozott eljárást alkalmazva a penemváz 60s szénatomjának, valamint az ahhoz kapcsolódó hidroxietil-csoportnak a sztereokémiája olyan, amint azt a, (II) általános képlet mutatja. ' A B vagy a C reakcióvázlat szerint végrehajtott ] gyűrűzárások termékének sztereokémiája alapvetően úgy alakul, hogy a penemgyűrű 5-ös szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom transz-helyzetben van a j 6-os szénatomhoz kapcsolódó hidrogénhez képest és ö//a-konfigurációjú. Másképpen a sztereokémiái viszonyokat a következő módon jellemezhetjük: 5 R, 6S;\ 6-(/?)-l-hidroxi-etil. Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek, savas kémhatásúak és bázisokkal sót képeznek. E só-; kát a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. ; Ezen sókat szokvány eljárásokkal állíthatjuk elő, így például a savas és bázikus komponensek egymásra hatása révén, amely reakcióban az említett komponensek rendszerint sztöchiometrikus arányban vesz-j nek részt, és a reakció lefolytatására vizes, nem-vizes és részben vizes reakcióközeg egyaránt alkalmazható.' A sók kinyerését végezhetjük szűrés segítségével, nem-oldószerrel történő kicsapást követő szűréssel,: az oldószer elpárologtatása útján, vagy — vizes olda-; tok esetében — liofilizálással. A sóképzésre megfelelőképp alkalmazható bázisok felölelik mind a szerves, mind a szervetlen típusú bázisokat; így magukba foglalják az ammóniát, a szerves aminokat, az alkálifém-hidroxidokat, az alkálifémek karbonátjait, hidrogénkarbonátjait, hidridjeit, alkoxidjait, továbbá az alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrideket és -alkoxidokat. A számításba jövő bázisokat az alább felsoroltak reprezentálják: primer aminok, mint például az n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin és oktil-amin; szekunder aminok, mint például a dietil-amin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, így például a trietil-amin, 7V-etil-pipcridin, N-metil-morfolin és az I,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én; hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid és bárium-hidroxid; alkoxidok, így a nátrium-etoxid és kálium-etoxid; mint a kalcium-hidrid és a nátrium-hidrid; karbonátok, mint például a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát; hidrogén-karbonátok, mint a nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát; és a hosszabb szénláncú zsírsavak alkálifémsói, mint a nátrium-2-etil-hexanoát. Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a nátrium-, kálium- és kalciumsók. Gyógyászatilag elfogadható sónak az számít, amely nem toxikus, gyógyszerhatóanyagként felhasználható és a inetabolízis során képződő lebontási termékei nem toxikusak. Amint korábban említettük, az (I), illetve (II) általános vegyületek és sóik antibakteriális hatású anyagok. Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek és sóik in vitro körülmények között mutatott aktivitását a minimális gátlási koncentrációjuk (MIC = minimum inhibitory concentration) meghatározása révén demonstrálhatjuk. A MIC-értékeket mikrogramm/mlben fejezzük ki és számos különféle mikroorganizmussal szemben meghatároztuk. Mérési módszerünk azonos volt az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing munkacsoportja által ajánlott eljárással (leírását lásd Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologica Scandinav., Supp. 217, Section B: 64-68 (1981)); a kísérletekben agy-szív infúziós (BHI) agart és inokulum-ismétlő készüléket alkalmaztunk. A kémcsövek tartalmát, amelyekben egy éjszakán át folytatódott az inokulumtelepek növekedése, 100-szorosára meghigítjuk, és ezt a hígitmányt használjuk standard inokulumként. A beoltás úgy történik, hogy 0,002 ml inokulum oldatot, amelyben hozzávetőlegesen 10 000-20 000 sejt található, az agar felületére viszünk; egy csészében 20 ml BH1- -agart helyezünk el. A kísérleti vegyületet kétszeres hígításban, tizenkétszeri ismétlésben alkalmazzuk úgy, hogy a kísérleti farinakon kiindulási koncentrációja 200 mikrogramm/ml. A 37 °C-on tartott Petricsészékben kifejlődött telepeket 18 óra elteltével számoljuk meg, és az elkülönülten maradt telepeket számításon kívül hagyjuk. A kísérleti mikroorganizmus érzékenysége mérőszámának (MIC) azt a legalacsonyabb koncentrációt tekintjük, amelyben a vizsgált vegyület - szabad szemmel megítélve - képes volt a baktériumnövekedés teljes meggátlását előidézni. Az (í), illetve (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóik az emlősállatokban és az emberben előforduló bakteriális fertőzések leküzdésére alkalmazhatók. Alkalmazást nyerhetnek az emberben bizonyos érzékeny baktériumok, például a Staphylococcus aureus érzékeny törzsei által okozott fertőzések leküzdésére. Valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek, illetve gyógyászatilag elfogadható sójának egy bakteriális fertőzés leküzdésére való alkalmazása esetén, emlős alanyoknál, az alkalmazás módja lehet orális, parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután, intraperitoneális, vagy intravénás. A vegyületet önmagában is alkalmazhatjuk, vagy — a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően — valamilyen farmakológiailag alkalmas hordozóanyaggal kombinálva. A hatóanyagnak a hordozóhoz viszonyított aránya természetszerűleg a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, másfelől a tervezett dozirozástól függ. Ezen általános megfontolások figyelembevételével a találmány szerinti antibakteriális hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókban a gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagnak a penemvegyülethez viszonyított aránya normális esetben 1:10 és 4:1 között alakul. Szájon át történő alkalmazás esetén a találmány szerinti antibakteriális hatású penemvegyiilet tabletta, kapszula, kenőcs, pirula, por, szirup, elixir, vizes oldat vagy szuszpenzió és hasonlók alakjában juttatható be a szervezetbe. Tabletta esetében a számításba jöhető vivőanyagok közé sorolható a laktóz, a nátrium-citrát és a különböző foszforsavas sók. Különféle szétesést segítő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
