194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
9 194 568 10 anyagok, így például keményítő, csúszást elősegítő anyagok, így például magnézíum-sztearát, nátrium-dodecil-szulfát és talkum széleskörűen alkalmazhatók. Amennyiben a szájon át történő alkalmazásra kapszula alakjában kerül sor, a hatóanyag hígítására jó! használhatók a laktóz és a nagymolekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziót készítünk orális alklamazás céljára, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy ízesítő anyagokat is hozzákeverhetünk. Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagból rendszerint steril oldatot készítünk és annak pH-ját megfelelően beállítjuk, illetőleg pufferoljuk. Intravénás alkalmazás esetén valamennyi oldott anyag mennyiségének figyelembevételével a készítményt izotóniássá alakítjuk. Korábban utaltunk rá, hogy az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek a velük szemben érzékeny mikroorganizmusok ellen antibakteriális szerekként, embereken alkalmazhatók. A receptet felíró orvos fogja végső soron meghatározni az alkalmas dózis nagyságát egy adott személy cselében, és ez várhatólag az illető korától, testsúlyától, az individuális gyógyszerérzékenységtől, valamint a páciens tüneteinek természetétől és súlyosságától fog függeni. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek normális napi dózisa orális bevitelnél 10 mg/testsúlykilogramm és 200 mg/testsúlykilogramm között változik, parenterális bevitelnél pedig 10 mg/testsúlykilogramm és 400 mg/testsúlykilogramm között van. E számadatokat csupán illusztráció kedvéért közöljük, és — egyes esetekben mindezek ellenére — ezen határértékeken kívül eső dózisok alkalmazása is szükségessé válhat. Az alább következő példák és egyes anyagok előállításának leírásai szintén csak a találmány további illusztrálására szolgáinak. Az infravörös (IR-) spektrumok felvételéhez a vegyületet tartalmazó kálium-bromid anyagú pasztillákat nujollal készült szuszpenziókat vagy kloroformos, diklór-metános, illetve dimetil-szulfoxidos oldatokat készítettünk. Az elnyelési sávokat mikronban vagy huílámszárnban (cnf1) adjuk meg. A magmágneses rezonancia (NMR-) spektrumokat 60 MHz frekvencián mértük — amenynyiben másképp nem jeleztük - és deutero-kloroformos (CDCI3), nehézvizes (D20) vagy perdeuterált dimetil-szulfoxidos (DMSO-d6) oldatokkal, illetőleg ezek elegyeivel dolgoztunk. A csúcsok helyzetét ppmben fejeztük ki, a fetrametil-szilán belső standard kémiai eitolódási értékétől lefelé haladva a csökkenő térerősség irányába. A csúcsok alakjának jellemzésére a következő rövidítéseket alkalmazzuk: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multípiett, b = kiszélesedett (broad), c = komplex. Az „ss” és „sss” rövidítések azt jelzik, hogy a szóbanforgó proton kettő, illetve három szingulettként jelenik meg, diasztereomerek jelenlétére utalva. Végig a példákban és az előállítási leírásokban a ,,PNB” rövidítést a p-nitro-benzi!-csoport jelölésére használjuk. 1. példa (5 R, 6S)-6-[(ß)-l -Ifidroxi-eti! J-2-(1,! -dioxo-3- -tioíanil)-tio-2-pciicin-3-karhonsav-nátriumsó előállítására 350 mg diatomaföld hordozóra felvitt 10 tömeg% palládiumot tartalmazó katalizátort 75 ml tetrahidrofurán -I- 75 ml desztillált viz clcgyében felsztiszpcitdálunk, és a szuszpenzió pH-ját 0,02 M vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 8,3-re állítjuk be. 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében feloldunk 350 mg (5R, 6£)-6-[(R)-l-hidroxi-etiíJ-2-(l ,1 - -dioxo-3-tiolanil)-tio-2-penem-3-karbonsav- p -nitro-benzil-észtert és az oldatot az előbbi szuszpenzióhoz hozzáadjuk. Az így kapott elegyet 3,85 bar nyomáson 75 percig hidrogénezzük. További 350 mg 10 %-os, diatomaföld hordozóra felvitt palládiumkatalizátort adunk a reakcióelegyhez és a szuszpenzió pH-ját 0,02 M nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0-re állítjuk be. Az elegyet további lúdrogénezésnek vetjük alá 3,85 bar nyomáson 75 percig, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása céljából. A visszamaradó vizes oldat pH-ját 7-re állítjuk be és a semleges oldatot kétszer 100 nd etil-acetátta! extraháljuk. A vizes oldatot ezután liofüizáljuk; ily módon 224 mg cím szerinti vegyülelet kapunk amorf szilárd anyag formájában. Kitermelés: 82,5 %. A cím szerinti vegyület infravörös elnyelési spektrumát felvéve az abszorpciós maximumok rendre 2,92, 5,65, és 6,3 mikronnál jelentkeznek. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást követjük; kiindulási anyagként a megfelelő (XV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, miáltal a megfelelő (II) általános képletű vegyület nátriumsóját kapjuk meg. Az előállított (II) általános képletű vegyületekben az R szubsztituens jelentését, továbbá a vegyületre jellemző infravörös elnyelési sávok helyét az alábbi !. táblázatban tüntetjük fel. A felvételek kálium-bromid pasztillákkal készültek; az ettől eltérő eseteket feltüntettük. 1. táblázat R IR. (mikron) Hozam, % 3-tiolanil 2,94, 5,66 és 6,3 cisz-1 -oxo-3-82 -tiolanil 2,92, 5,65 és 6,27 (a polárosabb izomer) transz- 1-oxo-78-3-tiolanil 2,92, 5,65 és 6,26 (a kevésbé poláros izomer) 51 2-(metil-szulPmil)- 2,94, 5,65, és 6,3 -etil 67 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
