194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
77 . 194 567 78 A reakcióelegyet semlegesítjük (NaHC03) és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk és 3,22 g olajos terméket kapunk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésben. (iii) Az (ii) pontban kapott 3,22 g terméket és 5,96 g trifenilfoszfmt 30 ml toluolban oldjuk és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A csapadékot leszűrjük és 3,93 g barna, szilárd Wiltig-rcagcnst kapunk. G. előállítás (2-Pirazinil)-metil-trifenil-foszfónium-klorid (i) 2-Hidroximetil-pirazin 11,29 g (79,2 mmól) 2-pirazin-karbonil-klorid, (amelyet a megfelelő 2-karbonsav és feleslegben alkalmazott tionilklorid visszafolyás mellet, forrás hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állítunk elő) 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, —78 °C-on 20 perc alatt, részletekben 2,0 g (52,6 mmól)lítium-alumínium-hidridet (95 %-os) adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót 2 mólos nátrium-hidroxiddal leállítjuk, az elegyet szűrjük, a csapadékot metanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk és 4,12 g sötét, szilárd anyagot kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő reakciólépésben. (ii) A fenti sötét, szilárd anyagot (4,12 g, 37,8 mmól) diklórmetánban oldjuk és 0 °C-on 2,8 ml tionilkloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 30 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet semlegesítjük, diklórmetánnal extraháljuk és 2,29 g sárga olajat kapunk, amelyet közvetlenül a következő reakciólépésben reagáltatunk. (iii) A fenti 2,29 g olajat és 4,7 g trifenilfoszfmt 40 ml toluolban oldjuk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forrás közben keverjük. Az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk és barna, szilárd anyagként 1,995 g Wittig-reagenst kapunk. //. előállítás 4-Formil-pirimidin 10 g (0,106 mól) 4-metil-pirimidin 100 ml dioxánban készült oldatát 11,8 g szeléndioxiddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 15 órán át 100 °C-on keverjük. Újabb 2,5 g szeléndioxidot adunk hozzá és a melegítést még 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután az elegyet lehűtjük és leszűrjük. A csapadékot etilacetáttal mossuk, a szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék sötét olajat diklórmetánban oldjuk, az oldatot leszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kis mennyiségű diklórmetánból átkristályosítjuk és a kívánt aldehidet kapjuk termékként. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 7,87 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,43 (d, 1H), 10,0 (s, 1H). 1. előállítás (Difenil-metil)-6alfa-bróm-l,l-dioxo-penicillanát 21,557 g (0,1 mól) difenil-diazometán 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatához részletekben 30 perc alatt 31,2 g (0,1 mól) 6alfa-bróm-l,l-dioxo-penicillánsavat adunk. A reakció enyhén exoterm. Az elegyet 1 órán át keverjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldathoz 400 ml dietil-étert adunk és 4 °C-on állni hagyjuk. 18 óra alatt nem válik ki kristályos anyag. Az elegyet vákuumban bcpároljuk és 51,2 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével, kloroform eluenst alkalmazva tisztítunk. 14,86 g üveges, színtelen anyagot kapunk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,26 (s, 3H), 1,57 (s, 311), 4,55 (s, 1H),4,70 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,9 (s, 1II), 7,27 (s, 1011). J. előállítás Benzotiazol-2-karboxaldehid 10 g (0,074 mól) frissen desztillált (f.p.: 82 °Cj 12 torr) benzotiazol 250 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén atmoszférában —78 °C-ra hűtjük és 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 15 perc alatt 29,6 ml (0,074 mól) 2,5 mólos butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá és az elegyet 25 percig keverjük. Ezt követően 8,6 ml (0,111 mól) dimetil-formamidot adunk az elegyhez és további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 200 g jeget adunk hozzá és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A vizes maradékot 5X100 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat megszárítjuk (MgS04), kis térfogatra töményítjük és szilikagél oszlopon 94:6 kloroform/etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével, tisztítjuk. 8,4 g kívánt aldehidet kapunk, o.p.: 74,5-75 °C. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 7,54 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 10,1 (s, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 40
