194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
79 194 567 80 J. előállítás (folytatás) Az alábbi aldehideket a fenti eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyag Aldehid Termelés, % 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): (cxi) ~ 98 olaj r.p.: 120 122°C/ 125 torr (CXI1)* (CXIII) 50 4,7 (s, 3H), 8,05 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). (CXIV)** (CXV) 82 1,2 (t, 6H), 3,6 (q, 2H), 3,64 (q, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,23 (d, 1H). líi-1,2,4-triazin és metiljodid etanolos nátrium-etoxidban végrehajtott reakciójával 37 % termeléssel szilárd anyagként állítjuk elő. Imídazolból és etil-ortoformiátból Curtis és munkatársai, J K. előállítás Pirazin-2-karbonsavat metanolos kénsavval 5 órán 25 át visszafolyatás mellett forralva észterezünk. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metánnal hígítjuk. Az elegyet nátrium-hídrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH 7,5), és a szerves fázist megszántjuk, majd bepároljuk. 84 % termelés- 30 sei szürkés, szilárd anyagként metil-pirazin-2-karboxilátot kapunk, amelyet izopropanol-éter oldószerelegyből átkristályosítunk és sárga, tűs, kristályos terméket kapunk. 35 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 4,1 (s, 311), 8,93 (m, 2H), 9,47 (m, 1H). 20 g (0,145 mól) metilésztert 600 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —78 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt 5,8 g 98 %-os lítium-alumíniumhidrid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig —78 °C-on keverjük, majd 20 ml ecetsavat adunk hozzá és vákuumban betöményítjük. ^ A maradékot 2n sósav (30 ml) és kloroform között megosztjuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 8,53 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfln segítségével, 4: ldiklórmetán/etilacetát eluenst alkalmazva tisz- gQ títunk. 5,02 g világos sárga, tűs, kristályos terméket kapunk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 8,38 (m, 2H), 8,7 (széles s, 1H), 9,7 (s, 1H). 55 L. előállítás 2-Fenil-J ,2,3-triazol~4-karboxaldehid (i) 034 mól aceton-dikarbonsavat 100 ml vízben 0,58 mól nátriumnitrittel reagáltatunk 0—10 °C-on, majd híg salétromos-savat adunk hozzá és csapadék- 65 . Org. Chem. 45, 4038 (1980), eljárása szerint állítjuk elő. kiválási idézünk elő. 46 % termeléssel 1,3-dioximino-2-oxo-propánt kapunk, barna, kristályos anyagként. (ii) 0,158 mól dioximot 170 ml etanolban ekvimoláris mennyiségű fenilhidrazin-hidrokloriddal és nátriumacetáttal reagáltatunk 70 °C-on. A reakciót 30 perc után víz hozzáadással (170 ml) leállítjuk. Az elegyet 85 °C-ra melegítjük és 250 ml térfogatra bepároljuk. Lehűtjük és 24,7 g fenilhidrazont kapunk. 1 H-NMR(CD3COCD3) ppm (delta): 7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,5 (széles s, 1H), 11,4 (széless, III), 12,3 (s, 1H). (iii) 24,7 g (0,119 mól) fenti dioxim-fcnilhidrazont 30 percig szobahőmérsékleten 500 ml ecetsavanhidriddel keverünk, majd az elegyet vízbe öntjük. Ezután 20 percig keverjük és leszűrjük. A nyers, szilárd terméket benzol/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk és 15,47 g (52 %) sárga porként HON=CH— -(=(NNHC6Hs)CH=NOCOCH3 monoacetátot kapunk. ‘H-NMRÍCDClj, aceton): 1,85 (s, 3H), 7,09 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,9 (széles s, 1H), 12,5 (s, 1H). (iv) 15,40 g (0,062 mól) fenti monoaeetát és 22,16 g (0,068 mól) céziumkarbonát 400 ml tetrahidrofuránban készült elegyét szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Sárga maradékot kapunk, amelyet 700 ml forró 1:2 arányú izopropil-éter|ciklohexán elegyben oldunk és 200 ml térfogatra bepárolunk, 9,41 g (80 %) sárga porként 2-fenil-l ,2,3-triazol-4-karboxaldehid-oximot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. (v) 9,41 g (0,0497 mól) oxim, 4,48 g s-trioxán és 300 ml 2n sósav elegyét 3,5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A vizes fázist ctilétcrrcl extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, megszárítjuk (MgS04) és az étert vákuumban elpárologtatjuk. 6 g kristályos aldehidet kapunk. 41
