194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
75 194 567 76 háromszor kloroformmal extiahűljuk. A szerves fázisokat vízzel, telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk (MgS04) és bepároljuk. 3,48 g (68 %) kívánt étert kapunk. (ii) 3-A lliloxi-2-(klór-metil)-piridin Az (i) pont termékének (3,43 g, 20,8 inmól) 20 ml diklórmetánban készült oldatához, 1,5 ekvivalens (2,5 ml) tionilkloridot adunk és az elegyet két óra hosszat nitrogén atmoszférában keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban ledcsztilláljuk, a maradékot dikiórmetán és víz között megosztjuk. A vizes fázis pH értékét 7,5-re állítjuk be és friss diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban ledcsztilláljuk. 3,28 g (86 %) kívánt terméket kapunk, amit a következő reakcióban tisztítás nélkül használunk fel. (iii) A (ii) pont termékét (3,28 g, 17,9 mmól) 30 ml toluolban oldjuk és 4,69 g (17,9 mmól) trifenil-foszfint adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált terméket leszűrjük, toluollal mossuk. 3,89 g (49 %) Wittig-reagenst kapunk. D. előállítás Allil-óalfa-bróm-l ,1-dioxo-penicillanát (i) 6Alfa-bróm-l,1 -dioxo-penicillánsav 20,26 g (0,0517 mmól) 6,6-dibróm-l ,1-dioxo-penicillánsav 80 ml vízben készült szuszpenziójához 13 g (0,155 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A heves gázfejlődést etilacetát adagolással szabályozzuk. Ezután 6,76 g (0,062 mól) szilárd nátrium-bidrogén-szulfitot adagolunk részletekben az elegyhez és a reakcióelegyet 35 percig keverjük, majd a pH értéket 0,1-re állítjuk be tömény sósav segítségével. A savanyú keveréket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszáritjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroformmal eldolgozzuk és leszűrjük, így 6,72 g sárga, szilárd anyagot kapunk. A szürlet betöményítésével és a maradék kloroformmal való eldolgozásával még 3,2 g anyagot kapunk. (ii) A 6,352 g első csapadékhoz, amelyet a fenti eljárásban kaptunk, 20 ml dímetil-formamiddal készült oldatban 1,76 ml (20,3 mmól) allilbromidot, 2,83 ml (20,3 mmól) trietil-amint és 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és az elegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, etiléterrel extraháljuk és az extraktumokat vízzel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 4,60 g (64 %) kívánt, olajos terméket kapunk. 1 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (d, 2H). 5,15 (d, 1H), 5,1-5,95 (m,3H). ( iii) A llil-6,6-dibröin-penicillanát A 6,6-dibróm-penicillánsav észterezését a fenti eljárással végezzük. 0,147 mólos reakció eredményeként 140 g (84 %) allilésztert kapunk olajos anyagként. ‘H-NMRÍCDCIs) ppm (delta): 1,5 (s, 311), 1,65 (s, 311), 4,6 (s, 1110, 4,75 (ni, 211), 5,3-5,6 (ni, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,8—6,3 (m, 111). E. előállítás 2-Fortnil-l-metil-imidazol (i) 2-Hidroximetil-l -metil-imidazol 50 g 1-metil-imidazol és 100 ml 37 %-os formaldehid (1,08 g/ml) elegyét rozsdamentes acél reaktorba helyezzük (300 ml-es) és 150 °C-ra melegítjük (fürdő hőmérséklete) 17 órán át. Ezután a reaktort jéggel lehűtjük és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot éjszakán át 4 °C-on állni hagyjuk. A kristályos elegyet leszűrjük, etilacetáttal mossuk. A színtelen kristályos-olajos anyagot vákuumban megszárítjuk és 14,06 g terméket kapunk. Az anyahíg feldolgozásával további 6,48 g terméket kapunk, össztermelés 21,08 g (31 %). (ii) 4,96 (43,9 mmól) 2-hidroximetil-l-metil-imidazol 50 ml dioxánban készült oldatához 4,90 g (44,1 mmól) szclénium-dioxidot adunk és az elegyet 85-90 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 5 órán át, ezután szobahőmérsékleten, 36 órán át keverjük. Végül újabb 8 órán át 85 °C-on és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 4,81 g nyers aldehidet kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk. F.p.: 65 °C/2,8 nirnllg, termelés 2,11 g, színtelen kristály. F. előállítás 6-Metil-2-piridil-metil-trifenil-foszfónium-klorid (i) 6-Metil-2-hidroximetil-piridin 0,44 mmól 6-metil-piridin-2-karboxaldehidet 50ml metanolban 20,6 mmól nátriumbórhidrid segítségével 0-5 °C hőmérsékleten redukálunk. Miután a redukció befejeződik, az elegyet 2n kénsavval semlegesítjük (7,5 pl 1), leszűrjük, a sziirletct bcpároljuk és kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk és 3,32 g pirosas-fekete olajat kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő reakciólépésbcn. (ii) 2-(Klór-metil)-6-metil-piridin A 3,32 g (0,27 mmól) fenti terméket 20 ml diklórmetánban oldjuk és szobahőmérsékelten 1 órán át 1,94 ml (27 mmól) tionilkloriddal reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 39
