194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
67 194 567 68 B. Az A. pontban előállított 6béta-(/tiazol-2-il/-acetoxi-metiI)-l ,1-dioxo-penicillánsavat a megfelelő káliumsóvá alakítjuk. A sav vizes szuszpenzióját ekvimoláris mennyiségű kálium-hidrogén-karbonát vizes oldatával reagáltatjuk és a terméket középnyomású folyadékkromatográfia segítségével, C!8 oszlopon*, 9: 1 víz/acetonitril clucns alkalmazásával tisztítjuk. 60 % termeléssel a kívánt káliumsót kapjuk termékként. 1 H-NMR(DMSO-d6 ) ppm (delta): 1,37 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,89 (m, 2H). IR(KBr): 3454, 1788, 1630 cm'1. *C18 oktadecil-szilikát. 54. példa (folytatás! 55. példa A. 6-{/Benzotiazol-2-il/-metilén)-l,l-dioxo-penicillánsav, E és Z izomerkeverék 400 mg (0,91 mmól) 6-(/benzotiazol-2-il/-acetoxi-metil)-l ,1 -dioxo-penicillánsav 5 ml vízben készült oldatához 0,15 g (1,82 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízben készült oldatát adjuk és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet (pH 7,55) liofilizáljuk. A liofilátot 8 ml vízben oldjuk, pH értékét híg sósavval 3,5-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott termék NMR-spektrum alapján 60:40 arányú (E) és (Z) izomerkeverék. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,55 (s, 1,2H), 1,6 (s, 1,8H), 1,65 (s, 1,2H), 1,67 (s, 1,8H), 4,55 (s, 0,6H), 4,58 (s, 0,4H), 5,38 (s, 0,4H), 5,74 (s, 0,6H), 7,44 (s, 0,4H), 7,48 (s, 0,6H), 7,5 (m, 4H), 7,89 (d, 1H), 8,07 (d, 0,4H), 8,15 (d, 0,6H). B. Hasonló eljárással a megfelelő 6-R13-CH(OAC)-szubsztituált 1,1-dioxo-penicillánsavakat a (CV) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyek az (E) és (Z) izomerek keverékei. R13 Termelés, % 1 H-NMR(D2 O)ppm(delta) (XCVIII) (Na-só) 84 1,54 (s,3H), 1,62 (s,3H), 60:40 (E).<Z) 4,04 (s,3H),4,35 (s, 1H), izomerkeverék 5,7 (s, 0,6H), 5,95 (s, 0,411), 7,26 (s, 0,611), 7,55 (s, 0.4H), 8,09 (s, 2H). A. Kálium-6-bróm-6-(/tiazol-2-il/-acetoxi-metil)-1,1 -dioxo-penicillamt 96 mg (0,2 mmól) 6-bróm-6-(/tiazol-2-il/-acetoxi-metil)-l,l-dioxo-penicillanátot, amelyet az 52. példában állítunk elő, a 45. példa szerinti eljárással 10 percig végreahjtott reakcióval a kívánt termékké alakítunk. 46 mg (48 %) sárga, szilárd terméket kapunk. 1 H-NMR(D20) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (d, III). B. Kálium-6-bróm-6-(/tiazol-2-il/-hidroximetil)-1,1 -dioxo-penicillanát A fenti eljárás szerint 200 mg, az 51. példában előállított, allil-6-bróm-6-(/tiazol-2-il/-hidroximetil)-l ,1- -dioxo-penicillanátot 20 perces reakcióidő alkalmazásával a kívánt termékké alakítunk. 52 % termeléssel kapjuk a kívánt vegyületet, amely halványsárga, szilárd anyag. 1 H-NMR(DMSO-dÄ) ppm (delta): 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,75 (s, 0,4H), 3,83 (s, 0,6H), 5,3 (d, 0,4H), 5,32 (d, 0,611), 5,45 (s, 0,6H), 5,5 (s, 0,4H), 7,6—8,0 (ni, 211). IR(KBr): 3442, 1794, 1633 cm"1. 56. példa 57. példa Káliumf óbéta, 8S)-6-(/tiazol-2-il/-liidroximetil)-penicillanát A. Allií-6-bróm-6-{/tiazol-2-il/-hidroximetil)-penicillanát 9,971 g (24,99 mmól) a!lil-6,6-dibróm-penicillanát 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához —78 °C-on 8,77 ml 2,85 mólos (24,99 mmól) tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldatot adunk és 15 percig keverjük. Ezután 2,824 g (24,99 mmól) tiazol-2-karboxaIdehid 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az elegyhez és -78 °C-on 20 percig keverjük. A reakciót 1,43 ml (24,99 mmól) jégecet hozzáadásával leállítjuk és 10 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet vízbe öntjük, 2X250 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 2X250 ml vízzel mossuk, megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 10,36 g narancsszínű olajat kapunk. Ezt oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen 9:1 kloroform/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk és 4,54 g sárga, szilárd anyagot (izomerkeverék), valamint 0,443 g sárga habot (csak a polárosabb izomer) kapunk. Össztermelés 46 %. A sárga hab 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,56 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,9-6,4 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 35
