194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására

57

194 567

58

A. (6alfa,8R)-6-(/Tiazol-2-il/-propioniloxi-metil)-l,l■dioxo-penicillánsav

5

1,89 g 10 %-os Pd/C katalizátor 20 ml 9:7 (térf/

/téri) tetrahidrofurán/víz elegyében készült szuszpenzióját hidrogénnel telítjük és 689 mg (1,4 mmól) benzil-(6alfa, 8R) -6- (/tiazol-2-il/-/propionil-oxi-metil)-l ,1-dioxo-penicillanát 13 ml tetrahidrofurán és 10 7 ml víz elegyében készült oldatát adjuk hozzá.

A reakcióelegyet 3 bar hidrogénnyomás mellett 20 percig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szürletet ctilacetáttal extraháljuk (3X200 ml).

Az extraktumokat megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 330 mg sárga, szilárd anyagot kapunk.

20

B. (óalfa,8R)-6-(Tiazol-2-il/-benzoiloxi-metil)-l ,1-■dioxo-penicillánsav

A kívánt terméket a fenti eljárás szerint a megfelelő benzilészterből 57 % termeléssel állítjuk elő.

!H-NMR(D20) ppm (delta): 1,38 (s, 3H), 1,55 (s,

3H), 4,25 (s, 1H), 4,44 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H),

6,68 (d, 1H), 7,4 (t, 7H), 7,55 (t, 1H), 7,58 (d, 1H),7,7 (d, lH),7,95(d, 1H).

IR(KBr) cm’1:3473, 1782, 1729, 1622.

48. példa

A. (óalfa,8Sj-6-{Tiazol-2-il/-/etoxikarboml-oxi/-metil}■1,1 -dioxo-penicillánsav

557 mg (0,954 mmól) (difenil-metil)-6a!fa,8S)-6- -(/tiazol-2-il/-/etoxikarbonil-oxi/-metil)-l ,1-dioxo-penicillanát 5 ml diklórmetánban készült oldatához 0,62 ml (5,72 mmól) anizolt adunk. A reakcióelegyet —5 °C-ra hűtjük és 382 mg (2,86 mmól) vízmentes alumíniumkloridot és 2 ml nitrometánt adunk 15 perc alatt lassan az elegyhez. A reakcióelegyet 50 ml etilacetáttal hígítjuk, vizel adunk hozzá és a pH értékét 7,5-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, pH 3 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és az üveges maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldatot leszűrjük. Ezután hexánt adunk hozzá és csapadék kiválást idézünk elő. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 211 mg (53 %) terméket kapunk.

1H-NMR, 300 MHz, (CDC13) ppm (delta): 1,34 (t, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7.90 (d, 1H). lR(KBr) 3418, 1803, Í750 cm 1.

B. A 47. példában előállított (6alfa,8R)-izomer difenil-metil-észter kiindulási anyagot a fenti eljárás szerint reagáltatva, a megfelelő (6alfa,8R)-6-(/tiazol-2- -i!/-/etoxikarbonil-oxi/-metil)-l ,1 -dioxo-pcnicillánsavat állítunk elő.

49. példa

50. példa

A 47. példában előállított megfelelő allilésztert alkalmazva, kiindulási anyagként a 45. példa szerinti eljárással az alábbi (XCV) általános képletű káliumsókat állítjuk elő.

R

13

R

18

C8 sztereokémia

JH-NMR(D20) ppm (delta):

2-tiazolil (XCIV) (S)-f

(R)

2-tiazolil izopropil-karbonil (S)

90%

termelés

(R)

27%

termelés

1,46 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,35 (2s, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,7-8,0 (m, 2H), 8,7-9,5 (m, 3H).

1,13 (d, 311), 1,16 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,73 (s, 1H),4,23 (dd, 1H),4,93 (d,

IH), 6,50 (d, 1H), 7,85 (m, 2H).

TR(KBr): 3777, 3472, 3447, 3270, 1783, 1746,

1621 cm’1.

! ,1 7 (d, 311), 1,20 (d, 311), 1,44 (s, 311), 2,(»9 (m, III),

3,68 (s, 1H), 4,12 (dd, 111), 4,92 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,84 (m, 2H).

R(KBr):3443, 3498, 3437, 3415,3348,3270,3119, 917,1783, 1745, 1718, 1619 cm'1.

30