194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
53 194 567 ù4 ■ Kálium-6-(/imidazol-2-il/-hidroxi-metil)-l ,1-dioxo-penicillanát 141 mg (0,38 mmól) — a 18. példában előállított izomerkeverék — allil-6-(/imidazol-2-il/-hidroxi-metil)-1,1-dioxo-penicillanát, 12 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0), 12 mg trifenilfoszfln 0,76 ml (0,38 mmól) kálium-2-etil-hcxanoát és 2 ml etilaeetát elegyét nitrogén atmoszférában egy óra hosszat keverjük. A kivált terméket leszűrjük és 143 mg sárga anyagot kapunk (100 %), amely nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint két izomert tartalmaz. IR(KBr): 3382, 1780,1728 és 1615 cm'1. 45. példa 46. példa A. Benzil-6-(/2-tiazolil/-hidroxi-metil)-l,1-dioxo-penicillanát 17,79 g (44 mmól) bcnzil-6alfa-bróm-l ,1-dioxo-penicillanát 250 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát ekvimoláris mennyiségű metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk (-78 °C), majd egy percig történő keverés után ekvimoláris mennyiségű tiazol-2- -karboxaldehidet adunk hozzá és a keverést további 10 percig folytatjuk. A reakcióelegyhez ezt követően ekvimoláris mennyiségű ecetsavat adunk és 5 percig keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük. Az clcgyct etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 16,93 g (98 %) nyersterméket kapunk, amely vdkonyrétegkromatográfiás analízis szerint kétfoltos anyag. Á nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével kloroform/etilacetát 96:4 eluenst alkalmazva tisztítjuk. 4,72 g polárosabb és 2,98 g kevésbé poláros izomert, valamint 0,5 g izomerkeveréket kapunk, (össztermelés 43 %). Polárosabb izomer: 1 H-NMR(CDC13 ) ppm (delta): 1,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,3 (dd, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,65 (bs, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,55 (cl, 1 FI), 7,35 (m, 611), 7,75 (d, IIf). Kevésbé poláros izomer: 1 H-NMR(CDCl3) ppm (delta): 1,2 (s, 311), 1,5 (s, 311), 4,35 (ni, 211), 4,75 (d, Ifi), 5,1 (m, 211), 5,55 (d, 1H), 7,2 (m, 611), 7,6 (d, 111). B. (Difenil-metil)-6-(/2-t iazolil/-hidroxi-mclil)-l, 1 - -dioxo -penicillanát A fenti eljárás szerint 20 mmól mennyiségű (difenil-metil)-6alfa-bróm-l ,1-dioxo-penicillanátot reagáltatunk és a terméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 9. 1 kloroform/etilacetát eluenst alkalmazva tisztítjuk. 2,464 g kevésbé poláros (LP) és 3,029 g polárosabb (MP) izomert kapunk. Polárosabb izomer: 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,06 (s, 311), 1,52 (s, 311), 4,1 4,3 (m, 111), 4,42 (s, 111), 4,76 (d, III), 5,45 (d, III), 6,82 (s, 111), 7,05-7,3 (m, 1111), 7,56 (d, 1H). Kevésbé poláros izomer: 1 H-NMR(CD013) ppm (delta): 1,2 (s,3H), 1,65 (s,3H),4,35 (dd, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,83 (d, 1H),5,65 (dd, 1H),6,95 (s, Ifi), 7,2-7,4 (m, Ilii), 7,75 (d, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 28
