194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
1 194 557 2 A találmány tárgya eljárás új 6-(szubsztituált-meti-' lén)-penicillánsavak, új 6-(szubsztituált-hidroximetilén)-penicillánsavak, bizonyos észtereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ezeket mint aktív hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására és azok béta-laktamáz inhibitorként való felhasználására. Az antibiotikumként alkalmazott vegyületek egyik legismertebb és igen széles körben használt csoportját a béta-laktám antibiotikumok alkotják. Ezek a vegyületek egy 2-azetidinon (béta-laktám) központi szerkezeti egységet tartalmaznak, amely vagy tiazoüdinvagy dihidro-1,3-tiazin-gyürú'vel van összekapcsolva. Amennyiben a központi gyűrű tiazolidin gyűrűhöz kapcsolt, a vegyületeket penicillineknek nevezik, míg a dihidrotiazin gyűrűt tartalmazó vegyületek a cefalosporinok. A klinikai gyakorlatban alkalmazott penicillinek tipikus példái a bcnzil-pcnicillin (penicillin G), a fenoxi-metil-penicillin (penicillin V), az ampicillin és a karbapenicillin; az alkalmazott cefalosporinok jellemző példái a cefalotin, a cefalexin és a cefalozin. Annak ellenére, hogy a béta-laktám anitbiotikumokat igen széles körben alkalmazzák hatásos kemoterápikumként, van azonban egy hátrányuk, mégpedig, hogy bizonyos típusai bizonyos mikroorganizmusokkal szemben nem aktívak. Feltehető, hogy sok esetben a mikroorganizmus rezisztenciája a béta-laktám antibiotikumokkal szemben abból ered, hogy a mikroorganizmus béta-laktamázt termel. Ez olyan enzim, amely a penicillinek és cefalosporinok béta-laktám gyűrűjét bontja és olyan termékek keletkeznek, amelyek nem rendelkeznek antibakteriális aktivitással. Bizonyos vegyületek képesek a béta-laktamáz enzimek gátlására és amennyiben a penicillinnel vagy cefalosporinnal kombinációban ilyen béta-laktamáz inhibitort is alkalmazunk, ez képes megnövelni vagy fokozni a cefalosporin vagy penicillin antibakteriális aktivitását az említett mikroorganizmusokkal szemben. Amennyiben a béta-laktamáz inhibitor és bétalaktamáz antibiotikum kombináció baktériumellenes aktivitása jelentősen nagyobb, mint a komponensek egyenkénti hatásának összege, az antibakteriális hatásosság fokozásáról beszélünk. A találmány tárgya eljárás új 6-(szubsztituált-metilén)-penicillánsavak, ezek 1-oxidjai, 1,1 ,-dioxidjai és in vivo könnyen hidrolizálható észterei előállítására. Ezek az új penicillánsavak, és in vivo könnyen hidrolizálható észtereik a mikrobiológiai béta-laktamázok potenciális inhibitorai. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás a béta-laktám antibiotikumok hatásosságának fokozására, az új savak, sóik és bizonyos könnyen hidrolizálható észtereik felhasználásával. A találmány tárgya továbbá, eljárás új karboxi-védőcsoportot tartalmazó szintetikus intermedierként alkalmazható 6-(szubsztituált-metilén)-penicillánsavak, ezek 1-oxidjai, és 1,1-dioxidjai előállítására. A találmány tárgya továbbá, eljárás 6-(szubsztituált-hidroximetilén)-penicil!ánsavak, ezek 1-oxidjai, 1,1-dioxidjai, sói és észterei előállítására, amelyek mind szintetikus intermedierként, mind pedig béta-laktamáz inhibitorként felhasználhatók. Az 50.805 számú európai szabadalmi bejelentés a (III) á~;,2lános képletű vegyület, ahol n jelentése 0,1 vagy 2; j R1 jelentése cianocsoport vagy bizonyos karbonil szerkezeti egységet tartalmazó csoport; R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy könnyen hidrolizál’ :ó csoport, mint hatásos béta-laktamáz inht„ leírását tartalmazza. Ugyanebben a leírásban oih oxo-penicillinsav észtereket, ezeknek megfelelő 1 npkat és szulfoxidokat, valamint egy olyan elő^u ^ eljárást is leírtak, amelyben a (111) általános Jj^rctu vegyületet a fenti vegyületek és R1 R30=P(C6H5)3 foszforán reakciójával állítják elő. A GB 2 053 220A brit szabadalmi leírásban egyebek mellett leírták a (111) általános képletű 6-mctilén-1,1-dioxo-pcnicillinsavat és észtereit, ahol az általános képletben n jelentése 2, R' és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kívánt esetben szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, kívánt esetben szubsztituált cikloalkil-csoport, aralkilcsoport, vagy kívánt esetben szubsztituált aminocsoport, vagy a kapcsolódó szénatommal együttesen Rj és R3 jelentése héttagú karbociklus vagy heterociklus. A 4 287 181 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírtak bizonyos 6-szubsztituált penicillinsav 1,1-dioxidokat és ezek észtereit, ahol a 6-szubsztituens a (XIII) általános képletű csoport, és egyebek között R3 jelentése hidrogénatom vagy alkanoilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek hatásos béta-laktamáz inhibitorok. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 6-(szubsztituá!í metilén)-penicillinátok, ahol az általános képletben n jelentése 0, 1 vagy 2, R1 jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport, fenil-(14 szénatomszámú) alkilcsoport vagy (1-5 szénatomoszámú alkil)-karbonil-oxi-metil-csoport, R3 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom, másikának jelentése klóra tóm, hidroxi-metil-csoport, vinilcsoport, 14 szénatomos alkil-tio-csoport, 14 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, furilcsoport, tienilcsoport, N-metil-pirrolil-csoport, N-acetil-pirrolil-csoport, (XLI), (XLII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXXIV) vagy (XXXV) általános képletű csoport, és p jelentése 0 vagy 1, t jelentése 0,1 vagy 2, Xt jelentése kénatom vagy (XLVI) általános képletű csoport, R7 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, 14 szénalomos alkoxiesoport, alliloxicsoport, klóratom, brómatom vagy triíluor-metil-csoport, és R11 jelentése hidrogénatom, metiiesoport vagy etilcsoport, és sóik előállítására. A fenti találmány szerinti eljárással előállított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
