194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
3 194 567 4 vegyületek közül azok, amelyekben R1 jelentése R>‘ általános képletű csoport, és Ra jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos )alkilcsoport, az olyan vegyületek előállításának alkalmas közbenső termékei, amelyekben R1 jelentése Rb általános képletű csoport, és Rb hidrogénatom vagy (1-5 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-metilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek alkalmas közbenső termékek a megfelelő (I) általános képletű 6-(szubsztituált-mctilén)-l ,l-<lioxo-penicilliji^ok előállításának. Ezen túlmenően, az olvan (V. irf (alános képletű vegyületek, amelyekben R‘ 4T hidrogénatom vagy in vivo könnyen hidr.,]^^^ észtercsoport maradék, mint fentiekben lefrvüv,Trrint béta-laktamáz inhibitorok, alkalmazhatók, különösen valamilyen béta-laktám antibiotikummal kombinációban. A találmány szerinti eljárással előállítható, különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben n jelentése 0 vagy 2, és R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése furilcsoport, tienilcsoport, hidroxi-metil-csoport, metil-szulfonil-csoport, N-metil-pirrolil-csoport, (XX), (XXI), (XXIV) vagy (XXV) általános képletű csoport. Különösen előnyösen alkalmazható karboxilcsoport védőcsoportok, az allilcsoport vagy benzilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazható az allilcsoport, mert ennek előállítása és eltávolítása viszonylag szelektív. Különösen előnyös in vivo könnyen hidrolizálható észter-maradék csoportok az alkil-karboníl-oxi-metilcsoportok. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak emlősök, az embert is beleértve, baktériumos fertőzésének' kezelésére, melynek során az emlősnek az (l) általános képletű vegyidet, ahol R' jelentése Rb, amint fentiekben megadtuk, antibakteriálisan hatásos mennyiségét adjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R* jelntése hidrogénatom vagy (XVII) általános képletű csoport, béta-laktamáz enzimek hatásos inhibitoraiként alkalmazhatók. Ezen a mechanizmuson keresztül ezek a vegyületek megnövelik a béta-laktám antibiotikumok (penicillinek és cefalosporinok) aktivitását, különösen olyan mikroorganizmusokkal szemben, amelyek részben vagy egészen rezisztensek a béta-laktám antibiotikumokkal szemben, mivel olyan enzimeket (béta-laktamázokat) termelnek, amelyek teljesen vagy részben lebontják a béta-laktám antibiotikumokat. Ilyen inhibitor építésével a béta-laktám antibiotikum hatás-spektruma szélesíthető. A találmány szerinti vegyületek általában hatásosan a béta-laktám antibiotikumok hatásának megnövelésében, de előnyösen klinikailag használatban kipróbált penicillin vagy cefalosporin vegyiiletekkel, mint amoxicillinnel, ampicilltnnel, apaicillinnel, azlocillinnel, azthreonámmal, becampicillinnel, carbeni- ' cillinnel, índanil-carbenicillinnel, fenil-carbenicillinnel, cefaklórral, cefadroxiliai, cefalorammal, cefamandollal, cefaniandol naftiláttal, cefaparoüai, cefatrizinnel, cefazolinnal, cefbuperazonnal, cefoniciddel, i cefmerioximmal, cefodizimmel, cefoperazonnal, ceforaniddel, cefotaximmal, cefotiammal, cefoxitinnel, cefpiramiddal, cefpirommal, cefsulodinnal, ceftazidimmal, ceftizoximmal, ceftriaxonnal, cefuroximmal, cefacetrillel, cefalexinnel, cefalogilcinnel, cefaloridinnel. cefalotinnal, cefapirinnel, cefradinnnl, ciklacillinnel, epicillinnel, furazlocillinnel, helacillinnel, lenarnpic Hinnél, levopropilcillinnel, mecillinammal, mezlocilltnnel, penicillin G-vel, penicillin V-vel, fenetilcíllinnel, piperaciliinnel, pirbenicillinnel, pivampiciüinnel, szarmoxicillinnel, szarpicillinnel, szuncillinnel, tálán-picilünne! és tikarcillinnel, valamint ezek gyógyszeré? zetileg elfogadható sóival kombinálva alkalmazhatók. A fenti béta-laktám vegyületekre megadott nevek általában USAN elnevezések, azaz az Amerikai Egyesült Államokban elfogadott nevek. A találmány szerinti eljárással előállított béta-laktamáz inhibitorok ugyancsak alkalmazhatók a 7-(2-(2- - ainino- 4- tiazolil)-2-(mctoxi-imino)-acetanüdo) -3- (5,6-dihidro-4-piridinium) - mcli! -3- céléin- 4-karbox láttál (HR-810); 7-(2-/2-amino4-tiazo!il/-2-/metoxi-i nino/-acetamido)-3-(/N-metil-pi;rolidinium/ - metil)-3-cefém4-karboxiláttal (BMY-28,142); és 7-[D-2-(/4- -!:arboxi-5-imidazol/-karboxamido)-2-fenil-acctamido|-3-(4-/2-szu)fonáto-etil/-piridinium) - 3 - cefém-4-kar- 1 onsavval képzett kombinációban is. Habár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a béta-laktám antibiotikumoktól elkülönítve is adagolhatok kezelésre, előnyösen kombinált iózis formát alkalmazhatunk. Az orális vagy parenteális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítményben 1:3 és 3: 1 közötti súlyarányéi (1) általános képletű béta-laktamáz inhibitort és béta-laktám antibiotikumot alkalmazunk, olyan összmennyíségben, amely egyszeri vagy szokásosan többszöri kezelés esetében emlősök baktériumos fertőzésének hatásos kezelésére elegendő. Továbbá az olyan, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, kationos sók képzésére alkalmasak és ezek a gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal képzett sók ugyancsak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe tartoznak. Ilyen alkalmazható kationok a nátriumion, a káliumion, az ammóniumion, a kalciumion, a magnéziumion, a cinkíon, valamint a szubsztituált ammonium sók, amelyeket aminokkal, mint például dietanol-aminnal, kolinnal etilén-diaminnal, etanol-aminnal, N-metil-glükaminnal és prokainnal képezünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (Ll) képletű penicillánsav származékai. A penicillánsav-származékokban a szaggatott vonallal jelzett szubsztituens kötések azt jelképezik, hogy a szubsztituens a biciklus síkja alatt helyezkednek el. Ezeket alfa-konfigurációjú szubsztituenseknek nevezzük. Ezzel ellentétben, a vastag vonallal jelzett szubsztituens kötések azt jelképezik, hogy a szubsztituens a biciklusos gyűrű síkja felett helyezkedik cl. Az ilyen szubsztituenseket béta-konfigurációjú sz.ubsztituenseknek nevezzük. Amennyiben a képletekben a szubsztituens normál folytonos vonallal jelzett kötéssel kapcsolódik a központi gyűrűrendszerhez, ez azt jelenti, hogy a szubsztituens lehet a biciklusos gyűrű síkja alatt és felett is, azaz akár alfa- akár béta-konfigurációjú lehet. A találmány szerint az A., B., és C. eljárásokkal 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
