194565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin gyűrűs foszfát-észtersói és ilyen vegyületeket tartalmazó vírusellenes készítmények előállítására
például pirofoszforil-klorid oldószerrel, így vízmentes acetonitrillel készített oldatát 30-90 perc alatt, előnyösen 60 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet tovább keverjük, majd jeget adunk hozzá, és tovább keverjük szobahőmérséklet körüli hőfokon, 10- 60 percig, előnyösen 20-45 percig. Tömény bázist, például ammóniumhidroxidot adunk hozzá, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot mintegy 50 ml vízben oldjuk, az oldatot aktív szénnel töltött oszlopon vezetjük át, vízzel mossuk, majd ammóniumhidroxidot tartalmazó víz/etanol eleggyel eluáljuk az oszlopot. Az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon a 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin (I) általános képletű gyűrűs foszfátészterét kapjuk a monoammóniumsó alakjában. A vegyület 230—233 °C-on olvad bomlás közben. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül. A kiindulási vegyületek előállítását az I—Vili. preparátum leírásával mutatjuk be. I. preparátum 1,3-Di-O-benzil-glicerin előállítása 100 g (2,08 mól) nátriumhidridet (50 %-os diszperzió ásványolajban) kétszer mossuk 1 liter hexánnal, majd nitrogéngáz alatt szárítjuk. 1,5 liter vízmentes dimetilformamidot adunk hozzá, majd pedig 400 ml benzilalkoholt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon. A benzilalkoho! adagolása 2.órán át tart. Ezután 92,5 g (1 mól) epiklórhidrint csepegtetünk hozzá 0. 5 óra alatt, miközben jeges hűtéssel a reakcióhőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk. Az oldatot 16 órán át keverjük 21 °C-on, majd 2,5 órán át 50 °C-on. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 8,5 liter dietilétcrbcn okijuk. A szerves oldatot 2 liter vízzel, 2 liter 2 %-os sósav-oldattal, 2 liter 1 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 1 liter vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszlfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olaj frakcionálásával 147,8 g 1,3-di-O-benzil-glicerint kapunk, fp. 170-180 °C/133 Pa. II. preparátum 1,3-Di-0-benzil-2-0-klórmetil-glicerin előállítása 15 g (55 millímól) 1,3-di-O-benziI-gücerin (amelyet az 1. preparátum szerint állítunk elő) és 3,3 g (110 millímól) paraformaldehid 175 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatába vízmentes sósavgázt buborékoltatunk 0 °C-on 1,5 órán át. Az oldatot bedugaszolt lombikban tároljuk 21 órán át 4 °C-on. Ezután az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk 21 °C-ra történő melegítés közben, majd szűrjük és bepároljuk. Ilyen módon 17,5 g 1,3-di-0-benzil-2-0-klórmetil-glicerint kapunk. III. preparátum 2-0-Acetoximetil-l,3-di-0-benzil-glicerin előállítása 17,5 g (55 millímól) 1,3-di-0-benzil-2-0-klórmetil-g!icerin (amelyet a II. preparátum szerint állítunk elő) 400 ml dimetilformamiddal készült oldatához 0 °C-on 1 szárítócső alatt hozzáadunk 6 g nátriumacetátot. Az oldatot 21 °C-ra melegítjük és 15 órán át keverjük mágneses keverő alkalmazásával. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot 455 g dietiléterben oldjuk. Az éteres oldatot egyszer mossuk 750 ml vízzel, kétszer 250 ml vízzel és egyszer 250 ml vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 19 g 2-O-acetoximetil-í ,3-di-O-benzil-glicerint kapunk olaj alakjában. 2 IV. preparátum N2,9-Diacetil-guanin előállítása 20 g (0,132 mól) guaninhoz 300 ml ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 16 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és az ccctsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson Icpároljuk. A maradékot dimetilszulfoxidból átkristályosítva 25,6 g N2 ,9-diacetil-guanint kapunk. V. preparátum A. N2 -Acetil-9-{ 1,3-dibenziloxi-2-propoximetil)-guanin előállítása 15,61 g (66 miilimól) N2,9-diacetil-guanin (amelyet a IV. preparátum szerint állítjuk elő), 19 g (55 mól) 2-0- -acetoximetil-l ,3-di-O-benzil-gliccrin (amelyet a 111. preparátum szerint állítjuk elő), 0,5 g bisz(-p-nitro-fcnil)-foszfát és 150 ml dietiléter elegyét keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 1,5 órán át tartjuk 175 °C hőmérsékletű olajfürdőn nitrogénáramban. Oszlopkromatográfiát végzünk, cluálószcrként metanol és diklórmctán 1:9 arányú elegyét használva, majd a terméke! etilacetátból átkristályosítjuk. így 4,76 g N2-acetil-9-(l ,3-dibenziloxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 145-146 °C. B. N2 -A cetil-9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin előállítása 4,62 g (9,67 millímól) N2-acetil-9-(l ,3-dibenziloxi-2- -propoximetil)-guanin 150 ml metanollal és 40 ml vízzel készült oldatához 10 ml vízben szuszpendált 20%palládiumhidroxid/szén katalizátort adunk. Az elegyet Parrfcle hidrogénező készülékben hidrogénezzük 413 kPa nyomáson 38 órán át, majd celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó fehér anyagot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 1,4 g N2 -acetil-9-(l ,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 205—208 °C. Az anyalúgot tovább redukáljuk 1 g 10 %-os palládium/szén katalizátor hozzáadása után 150 ml metanol és 50 ml víz elegy ében 413 kPa nyomáson 47 órán ál. Összesen 2,11 g N2-acetil-9-(l ,3-dihidroxi-2-propoximetilj-guanint kapunk. C. 5'Y 1 ,3-Dihidroxi-2-propoximctil)-guanin előállítása 721,9 mg (2,4 miilimól) N2-cetil-9-(l,3-dihidroxi-2- -propoximetil)-guanint 17 órán át keverünk 21 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
