194565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin gyűrűs foszfát-észtersói és ilyen vegyületeket tartalmazó vírusellenes készítmények előállítására
t 194 565 2 A találmány új 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guaningyűrűs fősz Fát észtersók és ilyen vcgyületeket tartalmazó vírusellenes készítmények előállítására vonatkozik. Az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók melegvérű és hidegvérű állatok vírusos fertőzéseinek a kezelésére. A vírusos fertőzések igen elterjedtek, és sokféle tünettel járnak. Egyes vírusos fertőzéseket könnyen leküzd a szervezet védekező mechanizmusa, más, súlyosabb fertőzések azonban állandó károsodáshoz vezetnek, például vakságot vagy akát halált is okozhatnak. A vírusok egyik, súlyos fertőzéseket eredményező csoportját a herpesz vírusok képezik. A vírusos eredetű fertőzések kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek sok esetben hatástalanok, vagy ha van is hatásuk, nagy dózisokra és/vagy folyamatos szedésükre van szükség, s ez komoly mellékhatásokkal jár. Ezért szükség van olyan hatékony vírusellenes szerre, amely kisebb dózisokban hatékony, mint a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek, és így csökkenti a lehetséges mellékhatásokat. A 4 199 574 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (A) általános képletű vegyületeket ismerteti, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkoxiesoport, azidocsoport, tiocsoport, alkiltiocsoport, aminocsoport, alkil-amino-csoport vagy dialkil-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkiltiocsoport, acíl-amino-csoport, aminocsoport vagy azidocsoport, R3 jelentése hidrogénatom, egyenes elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, benziloxi-alkil-csoport vagy fcnilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, alkilcsoport, hidroxil-alkil-csoport, benziloxicsoport, benzoiloxicsoport, benzoiloxi-metil-csoport, szulfamoiloxi-csoport, foszfátcsoport, karboxi-propioniloxi-csoport, 1-8 szénatomos, egyenes vagy gyűrűs szénláncú aciloxicsoport, például acetoxicsoport vagy egy -NI ICO—Z képletű helyettesített karbanroilcsoport, ahoi Z jelentése alkilcsoport, arilcsoport vagy araikilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több szulfonil-, amino- vagy karbamoilcsoporttal vagy halogénatommal vannak helyettesítve, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom és R2, R3, R4 és R6 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, akkor R1 jelentése nem lehet aminocsoport vagy metil-amino-csoport. Az (A) általános képletű ismert vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vírusellenes hatásúak. [Lásd még Tetrahedron Letters, 21, 327—330 (1980); 4 323 573 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 49 072 sz. európai szabadalmi bejelentés.] Azt találtuk, hogy a 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin gyűrűs foszfátészterei és főként e vegyületek sói különösen hatékony vírusellenes hatással rendelkeznek. A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket — ebben a képletben B valamely gyógyászati szempontból elfogadható sót képző iont, előnyösen alkálifém- vagy ammóniumiont képvisel - állítjuk elő, oly módon, hogy a) valamely (Xb) általános képletű vegyületet — ahol Y valamely lipofil aminocsportot képvisel — kondenzálón szerrel rcagáltalunk. majd a kapott terméket a B iont, előnyösen alkálifém- vagy ammóniumiont tartalmazó puffer jelenlétében kromatográfiai tisztításnak vetjük alá; vagy b) a (X) képletű 9-(l ,3ídihidroxi-2-propoximetil)-guanint foszforilezfíszerrel reagáltatjuk, majd a kapott terméket a B iont, előnyösen alkálifém- vagy ammóniumiont tartalmazó erős bázissal hidrolizáljuk. Gyógyászati szempontból elfogadható sót képző ionok példáiként az ammonium-, nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnéziumion stb. említhető. Különösen előnyös a káliumion, a nátriumion és az ammóniuinion. Az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes hatást fejtenek ki melegvérű és hidegvérű állatoknak, különösen emlősöknek, madaraknak és halaknak, előssorban azonban embereknek történő beadáskor. Kiemelkedő az (I) általános képletű vegyületek hatása például a következő vírusokkal szemben: herpesz szimplex vírus I és II, valamint hasonló vírusok, így citotnegalovírus, Epstein-Barr vírus és bárányhimlő Zoster vírus, valamint a hepatitiszt kiváltó vírusok, így a hepatitisz B. Önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő azokat az állatgyógyászati és humángyógyászati készítményeket, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket és egy vagy több, a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagot tartalmaznak. Ezek a módszerek és a szokásos vivőanyagok megtalálhatók a következő kézikönyvben: E. W. Martin : Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mark Publ. Vo., 15. kiadás, 1975. Liposzómákat is alkalmazhatunk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítményei céljára, önmagában ismert módon [például Szoka F. és munkatársai, Ann. Rev. ßiophys, Bioeng., 9, 467-508 (1980), Schullery S. E. és munkatársai, Biochemistry, 19, 3919-3923 (1980) és Gregoriadis G. és munkatársai, Liposomes in Biological Systems, John vViley and Sons, 1980]. Az (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan (például intravénásán, szubkután, intreperitoneálisan vagy intramuszkulárisan befecskendezve), orálisan, intranazálisan vagy rektálisan adhatjuk be vagy helyi kezelést végezhetünk velük. A gyógyászati készítmények orális vagy parenterális beadása esetén a dózis az (1) általános képletű vegyületbő! 0,1 -300 mg/kg, előnyösen 1,0—30 mg/kg. Emberek kezelésénél dózisegységet tartalmazó gyógyászati készítményt alkalmazunk, ahol a dózisegység 10—500 mg (I) általános képletű vegyület, s ezt naponta 1—5 alkalommal adjuk be. Az orális beadáshoz a finom porok vagy granulátumok hígító, diszpergáló és/vagy felületaktív anyagokat is tartalmazhatnak. A beadás történhet vízben vagy szirupban; száraz állapotban kapszulákban vagy nemvizes oldatban vagy szuszpenzióban, amely szuszpendálószereket is tartalmazhat; tabletták alakjában, amelyek kötőanyagokat és kenőanyagokat is tartalmazhatnak; vagy vízzel vagy cukoroldattal készült szuszpenzióban. Ka szükséges, a gyógyászati készítmény ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő vagy emulgeáló szereket is tartalmazhat. Előnyösek a tabletták és a granulátumok, amelyek bevonattal is ellátottak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyület mennyisége a gyógyászati készítményben 0,1-99 súly%. A fennmaradó 1-99,9 sűly% mennyiséget a vivőanyag képezi. A gyó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
