194565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin gyűrűs foszfát-észtersói és ilyen vegyületeket tartalmazó vírusellenes készítmények előállítására
1 194 565 2 gyászati készítmény előnyösen 10-95 súly% (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. Parenterális beadás céljára vagy például szemfertőzés kezelésére az (1) általános képletű vegyületek vizes oldatát használhatjuk, amelynek koncentrációja 0,1—10 %, előnyösen 0,1—7 %. Az oldat antioxidánsokat, puffcreket és más alkalmas adalékanyagokat is tartalmazhat. A szem, vagy más külső szövetek, például a száj és a bőr fertőzéseinek kezelésére előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a beteg fertőzött testrészét helyileg kezeljük az (1) általános képletű vegyületet tartalmazó kenőcsei, krémmel, aeroszollal vagy porral. Célszerű gyógyászati készítmény erre a célra a kenőcs és a krém. A kenőcsben vivőanyagként például vízben oldható kenőcsalapot, míg a krémben például olaj/víz krémalapot használhatunk. A fenti gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű vegyületek koncentrációja általában 0,01-10 %, előnyösen 0,1-7 %, különösen előnyösen 4,0%. A vírusos fertőzések kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket nyújtott hatóanyag-leadást biztosító készítményekben is használhatjuk, mint amilyeneket a 4 217 898 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Az aeroszol alakjában történő felhasználsához a hatóanyagot előnyösen finom eloszlású alakban biztosítjuk, felületaktív anyaggal és hajtószerrel együtt. A hatóanyag koncentrációja az aeroszolban általában 0,01-20 s%, előnyösen 0,04-1,0 s%. A felületaktív anyagok nem lehetnek toxikus hatásúak, és előnyös, ha oldódnak a hajtószerben. Például az alábbi felületaktív anyagokat használhatjuk: 6-22 szénatomos zsírsavak, így kapronsav, oktánsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, linolsav, linolénsav, oleosztearinsav vagy olajsav, alifás többérétkű alkohollal vagy gyűrűs anhidridjével, például ctilénglikollal, glicerinnel, eritritlel, arabittal, mannittal, szorbittal vagy a szorbitból levezethető hexitanhidridekkel alkotott észterei vagy részleges észterei (a szorbitán-észterek „Span” védjegyzett néven ismertek), továbbá ezeknek az észtereknek a polioxiefiién- és polioxipropilén-származékai. Vegyes észterek, így vegyes vagy természetes gliceridek is használhatók. Előnyös felületaktív anyagok a szorbitán oleátjai, például az Arlacel C (szorbitán-szeszkvioleát), Span 80 (szorbitán-monooleát) és Span 85 (szorbitán-trioleát). A felületaktív anyag a gyógyászati készítmény 0,1 — 20 s%, előnyösen 0,25-5 s% hányadát alkotja. A fennmaradó részt a készítményben a hajtószer képezi. A cseppfolyósított hajlószerck szobahőmérsékleten általában gázok, amelyek nyomás alatt cseppfolyósodnak. Az alkalmas cseppfolyósított hajtószerek közül megemlítjük a legfeljebb 5 szénatomos alkánokat, például a butánt és a propánt; továbbá a fluorozott vagy íluorozott és klórozott alkánokat, amelyek „Freon” védjegyzett néven szerezhetők be. A fenti anyagok keverékei is használhatók. Az aeroszol előállításakor az alkalmas szeleppel ellátott tartályt megtöltjük a finom eloszlású hatóanyagot és a felületaktív anyagot tartalmazó hajtószerrel. A komponenseket megnövelt nyomás alatt tartjuk mindaddig, amíg a szelep lenyomásával ki nem engedjük az aeroszolt. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények embereken kívül emlősállatok, szárnyasok, például tyúk és pulyka, valamint hidegvérű állatok, például halak kezelésére is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények például a következő, nem embereken tenyésző vírusokkal szemben hatékonyak: Rák herpeszvírus 1 Tengerimalac herpeszvírus 1 Lagomorf herpeszvírus 1 Fácán hcrpcszvírus I Fácán hcrpcszvírus 2 (Maick-kúr) Pulyka herpeszvírus 1 Kassa herpeszvírus 1 Törpeharcsa herpeszvírus 1 Ló herpeszvírus 3 Marha herpeszvírus 1 Marha herpeszvírus 2 Marha herpeszvírus 3 Marha hcrpcszvírus 4 Se: tés herpeszvírus 1 Sejtés herpeszvírus 2 Patkány herpeszvírus 1 Majom herpeszvírus I Majom herpeszvírus 2 Vakond herpeszvírus 1 Kutya herpeszvírus 1 Macska herpeszvírus 1 Ló herpeszvírus 1 Ló herpeszvírus 2 A szárnyasok vírusos mcghclegcdéscil, például a Marek-kórt az állatgyógyászatban ismer módszerekkel gátoljak és/vagy gyógyítjuk az (1) általános képletű vegyületek felhasználásával. Például befecskendezzük az állatokba az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt, vagy a takarmányhoz, illetve az ivóvízhez adjuk a vegyületet. A korlátozott méretű helyen, például medencében, akváriumban vagy tartályban levő halakat szintén kezelhetjük olyan vírusos fertőzésekkel szemben, amilyeneket például a herpesz-szerű vírusok okoznak, így a csatorna törpeharcsa vírus (CCV), a herpeszvírus szalomonok, Nerka vírus stb. A kezelés során a vegyületet vagy közvetlenül a medence, akvárium, illetve tartály vizéhez adjuk, vagy a táplálékba keverjük. A kezelés módja és az alkalmazott dózis természetesen függ a kezelt személy vagy állat állapotától és az orvos megítélésétől. Az (I) általános képletű vegyületeket a (X) képletű vegyületen keresztül állíthatjuk elő, amelynek szintézise a B. reakcióvázlat szerint történhet. Az (V) képletű vegyületet, amelyet a B. reakcióvázlat szerint közbenső termékként alkalmazunk, az A. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő. Amint az az A. reakcióvázlaton látható, a (III) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy epiklórhidrint csepegtetünk adott esetben helyettesített benzilalkohol atkálifémsójának, előnyösen nátriumsójának oldatához 0-100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15- 40 °C-on. Oldószerként például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, hexametil-foszforsav-amidot, dimetilszulfoxidot, szulfolánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A reakcióelegyet 10-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át keverjük 0-100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-50 °C-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
