194563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin-származékok előállítására
1 194 563 2 (egy magas forrpontú oldószer ledesztillálása, a melléktermékek kromatográfiás elválasztása, a polimer kén eltávolítása, a hulladékanyagok, például dimetil-szulfoxid és dimetil-szulfid deponálása). 1. példa 10 mmól 5-bcnziloxi-4-metoxi-l ,2,3,4-tctrnhidro-béla-karboliu-3-karbonsav-ctil-észtert oldunk 45 ml metilén-kloridban. Az oldatot —15 °C-ra hűtjük le és 4,6 ml tiietil-amint csepegtetünk hozzá. Végül 3,6 ml terc-butil-hipoklorit 45 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez körülbelül 10 perc alatt és 5 percen át keverjük tovább. További 3,8 ml tiretil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük és 4 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk (+30 °C fürdőhőmérsékleten), majd a maradékot +60 °C fürdőhőmérsékleten szárazra pároljuk. A keletkezett anyagot metilén-kloridban felvesszük, szilikagélen keresztül szűrjük, metilén-kloriddal utánamossuk. A terméket etil-accláttal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és jeges vízzel hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük és jéghideg etil-acetáttal utánamossuk. így 2,93 g 5-benziloxi4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert nyerünk, mely 143,1 °C-on és 190,0 °C-on olvad (termelés:az elméletileg számított 80,5 %-a). A kiindulási anyag előállítása 37,6 g 3-(4-benziloxi-indol-3-i!)-2-amino-5-oxa-hexánsav-etil-észler (98,9 mmol) 250 ml etil-acetáttal készített és erősen kevert oldatához 10,8 g glioxil-sav-monohidrát 120 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az oldat pH-ját 15 ml T0 %-os vizes kálium-karbonát oldat hozzáadásával 4 értékre állítjuk, 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a világossárga kristályos csapadékot szűrjük, kevés etil-acetáttal utánamossuk és szárítjuk. A szűrletből elválasztott szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így egy narancssárga színű olajos anyagot nyerünk. Termelés: 17,5 g kristályos anyag, mely HOMO °C-on olvad és 19,0 g olajos termék (az elméletileg számított 84,7 %-a). 10 g kristályos 5-bcnziloxi-3-ctoxi-karbonil4-mctoxi-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-béta-karbolin-l-karbonsavat 200 ml xilolban forralunk 1 órán át, majd a xilolt vákuumban ledesztillálva szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva nyerjük az 5-benzÜoxi-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, mely 170-171 °C-on olvad (termelés: az elméletileg számított 98,2 %-a). 2. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, de trietil-amin helyett l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-ént alkalmazva bázisként, 1 mmól 4-etil-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észterbóT kiindulva nyerjük 68 %-os termeléssel a 4-etil-6,7-dimetoxi-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, mely 229— 2 31 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő 3 minői 2-ainino-3-(5,6-<limetoxi-indol-3-il)-peutánsíiv-clil-észlcrl oldunk 8 ml clil-ncclátbau, nitrogén a'moszférában, majd elrhez az oldathoz 4 ml vizet és 357 mg glioxil-sav-monohidrátot adunk. Az oldat pH-ját 0,55 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát oldat hozzáadásával 4 értékre állítjuk, 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután 5 10 °C-ra hűljük le' szűrjük, a sziiredóket jéghideg etil-acetáttal utánamossuk, a szűrletcl vákuumban beszűkítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot etil-acclátból át kristályosítjuk és szárítjuk. így 894 mg (termelés az elméletileg számított 7‘>,2 %-a) 4-etil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-1,3-dikarbonsav-3-monoetil-észtert nyerünk, mely 143-147 °C-on olvad. Ezt a terméket 5 ml tokióiban oldjuk, nitrogén atmoszférában, és 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Végűi a toluolt ledesztilláljuk és a mrradékot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan etil-acetátból átkristályosítjuk. 3. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, de —15 °C reakcióhőmérsékiet helyett +5 °C-on dolgozva 1 mmól 6-benzi!oxi-4-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-béta-knrbolin-3- -kíirbonsav-clil-észterből (olvadáspontja 152 155 °C) kiindulva, etil-acetátból történő átkristályosítás után 126 mg 6-benziloxi4-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert nyerünk, mely 231—233 °C-on olvad. 4. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, de kétszeres mennyiségű terc-butil-hipokloridot használva, 1 mmol 6-benziloxi4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-béta-karbolin-3- -ka'bonsav-etil-észterből (olvadáspontja: 166—168 C) kiindulva, etil-acetátból történő átkristályosítás után 214 mg 6-bcnziloxi4-ctil-bé!a-karborm-3-karbonsav-ctil-észtert nyerünk, mely 176—177 °C-on olvad. 5. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, de a dekarboxilezett közbenső termék elkülönítése nélkül (dekarboxilezést és dehidrogénezést egy reakcióedényben végezve) 1 nunol 5-(3-klór-benziloxi)4-metoxi-metil-1, 2, 3, 4-tclrahidro-béta-karbolin-l ,3-dikarbonsav-3- -nu nomctil-észtcrből kiindulva, etil-acetátból történő átkristályosítás után 215 mg 5-(3-klór-benziloxi)4-metox - metil - béta - karbolin - 3 - karbonsav - etil - észtert nyerünk, mely 178—179 ° C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
