194563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin-származékok előállítására
1- 194 563 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képietíí bóta-karbolinok előállítására megfelelő (I!) általános képletei 1,2,3,4-tetrahidro-béta-karboIinok dehidrogénezésével. Az (I) és (III) általános képletekben R 1 -5 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy —(CH2 )„-OR képietíí csoport, ahol n értéke I vagy 2, és (RA)n hidrogénatom, klóratom, brómatom, valamely R csoport, -(CHR)n-OR, -OCH2Ph, -OPh, —OPh (Cl, Br), —OR, —NRR általános képletű csoport, ahol n és R az előzőekben megadott jelentési!', és a Ph fenilcsoportol jelent. Az R alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek biológiailag aktívak, hasonló tulajdonságokat mutatnak, mint a benzodiazepinek, továbbá értékes közbenső termékek biológiailag hatásos béta-karboiinok, mint például az 5-benziIoxi4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észter (G. Neef és munkatársai, Heterocycles 1983 [620] 1295), illetve a 4-metoxi-5-benziloxi-béta-karbolin előállításánál, melynek során szabad 3-karbonsawá történő elszappanosítási végeznek, majd tionil-diimidazollal és propion-amid-oximmal reagáltatnak, végül 3-helyzetben melegítéssel végzett kondenzálással jutunk az oxadiazol-gyűrűrendszerhez (EP 00 54 507). A béta-karbolinok 1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolinokból történő előállítása már régóta ismert (például a 975 835 sz. Nagy-britannia-i szabadalmi leírás). A dehidrogénezést ezek szerint emelt hőmérsékleten, 140- 150 °C-on, megfelelő oldószerben, például dimctil-forma-. midban, szelén, kén vagy klóranil jelenlétében végzik. A dehidrogénezés történhet dimetil-szulfoxidban is kén jelenlétében [Heterocycles, 1983 (20), 1295]. Ennek a módszernek az a hátránya, hogy a kiindulási anyag viszonylagosan erőteljes kezelésével és a melléktermékek ezt követő elválasztásával a termelés a kívánatosnál kisebb (2. táblázat). A találmány feladata az volt, hogy ezt a hátrányt kiküszöbölje. A feladatot úgy oldottuk meg, hogy a dehidrogénezést szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, inert szerves oldószerben, terc-butil-hipoklorittal végeztük tercier bázis jelenlétében. Inert oldószerekként például aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és xilol, klórozott szénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform, széntetraklorid és diklóretán és éterek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, diizo-propil-éter és a terc-butil-metil-éter említhetők. A találmány szerinti eljárás során a reagáltatott tetrahidro-béta-karbolinra vonatkoztatva a terc-butil-hipokloritot 2,0-3,5, előnyösen 3,0 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. Megfelelő tercier bázis például a trietil-amin, a tributil-amin, etil-diizo-propil-ami.n, 1,5-diaza-biciklo [5.4.0]-undec-7-én (DBU) és a diniét il-amino-piridin (DMAP), melyek közül főként a trietil-amin alkalmazása előnyös. A találmány szerinti dehidrogénezést szobahőmérséklet alatti hőfokon végezzük. Alsó hőmérsékleti érték —70 °C, előnyösen —15 °C, és —5 °C hőmérsékleti tartományban dolgozunk. A dehidrogénezést célszerűen védőgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követve megállapítható, hogy a reakció a kiindulási anyagból és más reagensektől függően 2-6 óra alatt fejeződik be. A találmány szerinti dehidrogénezést célszerűen úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot a megfelelő oldószerben okijuk, az oldatot lehűtjük, hozzáadjuk a tercier bázist, majd ehhez az oldathoz adjuk lassan a tcrc-butil-hipokloridot inert oldószerrel hígítva, ezután a reakcióelegyet a dehidrogénezés befejeződéséig keverjük. A feldolgozás a szokásos módszerekkel, szűréssel, desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálással történik. A nil ingén-vegyidé lek clcktrolíl reagensekkel például terc-butil-hipoklorittal végzett reakciói mind N-klórozásként (J. S. Chalsty és S. S. Israelstam, Chem. und Ind. 1954, 1452; H. E. Baumgarten és J. M. Petersen, Org. Synth, 1973, Cell. Vol. 5, 909 és J. Vit és S. J. Barer, Synth. Comn. 1976, 1) mind C-klórozásként - az indol-vegyületek 3-helyzctben történő szubsztitúciójánál — (R. J. Sundberg, The Chemistry 18, S. 10 Academic Press, N. Y. és London, 1970 és A. J. Gaskeil, H.-E. Radunz és E. Winlerfeldt. Tetrahedron 1970 /26[, 5353) ismertek. A találmány szerinti reakció meglepő módon a terc-butil-hipoklorit feleslegben történő alkalmazása esetén nem vezetett a béla-karbolin molekula aromás A-györűjében bekövetkező klórozáshoz. A találmány szerinti eljárás előnye az, hogy a kívánt béta-karbolin-vegyület jobb kitermeléssel állítható elő, mint az ismert eljárásokkal. Az alábbi 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy néhány szóbanforgó béta-karbolin-vegyület milyen kitermeléssel állítható elő egy ismert eljárás (dimetil-szulfoxidban, kén jelenlétében) és a találmány szerinti új eljárás alkalmazásával. 2 2. táblázat il) általános képletű bcta-katbonil vegyidet Kitermelés (t%) R R4 RA ismert S/DMSO eljárás találmány szerinti eljárás C,ll5 H SCH, 39,5 60,2 C, H, c, h5-CH, 5-C 19,7 48,3 OC, H, «I. c, H,-CUjOCH, 5 C 19,0 33,1 OC,H,-0,11,-OH, 5-0-011(011, ), 47,8 74,6-C,H,-0,11, 6 0-011,-Ph 8,7 57,0-C,IIS Olt, 6-0 Cl!, ~l*h 13,0 35,0 A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy c :ak enyhe reakciókörülményeket kell alkalmazni és a re akciótermékek elkülönítése egyszerűbb és környezetkímélőbb módon történhet, mint ismert módszerekkel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
