194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 amikofís 42g etil-2-(2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil)-3- -etoxi-akrilátot nyerünk olajos termék formájában. (5) Az előző pont szerint előállított vegyiiletet etanolban oldjuk és ciklopropil-aminnal reagáltatjuk, amikoris 42,4 g etil-2-(2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil)-3-cikloprojail-amino-akrilátot nyerünk, olvadáspontja 129—130 C. (6) Az előző pont szerint előállított vegyület 21 g-ját vízmentes dioxánban kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk, amikoris 17,5 g etil-7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4- -dihidm-4-oxo-l ,8-nnftiridin-3-karboxilátot nyerünk, olvadáspontja 176—178 °C. A fenti eljárás szerint bármely (II) általános képletnek megfelelő vegyület előállítható, amely a naftiridin-gyűrű 3-as helyzetében —COOY' szubsztitutenst tartalmaz, kivéve, ha ez a szubsztituens -COOC2 Hs. 11. referenciapélda (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítása Etil-7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4- dihidro-4- oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilát előállítása (20) reakcióvázlat A 10. példa (1) pontja szerint előállított 2,6-diklór-5- -fluor-nikotinoil-kloridot vízmentes dioxánban, trietil-amin jelenlétében etíl-íl-ciklopropil-amino-akriláttal reagáltatunk, amikoris etil-2-(2,6-diklór-5-fluor-nikoltinoil)-3-ciklopropil-amino-akrilátot nyerünk, olvadáspontja 129-130°C. A kapott vegyületet vízmentes dioxánban kálium-terc-butoxiddal reagáltatva etil-7-klór-l -ciklopropil-6- -fluor-1,4-dihidro-l ,8-naftiridin-3-karboxilátot nyerünk, olvadáspontja 176 178 °C. A fenti eljárás szerint bármely (11) általános képletnek megfelelő vegyületet előállíthatunk, amelynek -COOY' szubsztituense a naftiridin-gyűrű 3-as helyzetében —COOC2H5 jelentéstől eltérő. 10. példa 7-(3-amino-l-pirroIidinil)-l-ciklopropiI-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása (a) eljárás (21) reakcióvázlat 1,24 g etil-7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilát, 563 g 3-acetil-amino-pirrolidin, 437 g nátrium-hidrogén-karbonát és 40 ml acetonitri! keverékét 30 Rercen át visszafolyatás mellett melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a kapott kristályos anyagot leszűrjük. Etanol-izopropil-éterből való átkristályosítás után 1,5 g etil-7-(3-acetil amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilátot nyerünk, olvadáspontja 246-248 °C. A kapott vegyületet az I. példa (2) pontjában leírtak szerint hidrolizálva 1,15 g 7-(3-amino-l-pirrohdinil)-l-cikIopropil-6-fIuor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karbonsav-hidrokloridot nyerünk, olvadáspontja 275— 280 °C (bomlás). (IV) általános képletű kiindulási vegyület előállítása (b) eljárás Etíl-6-(3-acetil-amino-l-pirrolidinil)-2- [ N-ciklopropil-N-(2 etoxi-karbonil-etil)-amino]-5-fluor-nikotinát 12. referenciapélda (22) reakció vázlat 16 g I. referenciapélda (4) pontjában leírtak szerint előállított etil-6-(p-lolil-tio)-2-|N-ciklopropil-N-(2-ctoxi-karboniI-etil)-amino]-5-fliior-nikotinátot m-klór-benzoesavval etil-6-(p-tolilszulfonil)-2-[N-ciklopropil-N-(2-etoxi-karbonil-etil)-amino]-5-fluor-nikotináttá oxidálunk (17 g). Ezután e vegyület 9,56 g-ját dimetil-formamidban 3,84 g 3-acetil-amino-pirrolidinnel 2 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítünk 2,52 g nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, amikoris olajos tennék formájában 8,0 g cl il-6-(3-accl il -amino-1 -pírról id inil)-2-| N-(2-cloxi-karbonil-etil)-aininoJ-5-fluor-nikotinátot nyerünk. 11. példa 7- (3-amino-l-pirroIidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása (h) eljárás (23) reakcióvázlat 5,0 g etil-6-(3-acetil-amino-l-pirroIidinil)-2-[N-cikIopropil-N-(2-etoxi-karbonil-etil)-amino] -5-fluor-nikotinátot 60 ml vízmentes terc-butil-alkoholban oldunk, majd hozzáadunk 3,1 g kálium-terc-buíoxidot és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot vizes ecetsav oldattal semlegesítjük, majd 70 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. NMR vizsgálat alapján az oldat 7-(3-acetil-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karbonsavat tartalmaz. A fenti kloroformos oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben csepegtetve 1,8 g brómot adunk, majd 1 órai keverés után a reakciókeveréket egymást követően vizes nátrium-tioszulfát oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a kloroformot elpárologtatjuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, a kapott kristályokat lehűtjük, majd szűrjük. Ily módon 3,2 getil-7-(3- -acetil-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor - 1,4-dihidro 4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxiIátot nyerünk, olvadáspontja 246—248 °C. A fenti vegyületet az I. példa (2) pontjában leírtak szerint hidrolizálva 2,4 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-!-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin - 3 - karboxilsav-hidrokloridot nyerünk, olvadáspontja r275- 280 ”C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
