194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 561

2

(VI) általános képletíí kiindulási vegyület előállítása

13. referenciapélda

(c) eljárás

Etil-2- [6-(3-acetil-amino-l-pirrolidinil)-2-klór-5-fluor-nikotinoil]-3-ciklopropil-amino-akrilát

(24) reakcióvázlat

1,4 g etil-3-(2,6-diklór-5-f!uoropiridin-3-il)-3-oxo-propionátot (10. példa (3) pontja szerint előállítva) 3-accliI-amino-pirrolidinncl reagáltatva 0,78 g etil-3-[6-(3-acetil-amino-1 - pirrolidinil)-2-klór-5-fluor-piridin-3-il]-3-oxo-propionátot állítunk elő, majd a termék 0,74 g-ját ortohangyasav-etil-észterrel és ecetsavanhidriddel reagáltatva, majd a kapott etil-2-[6-(3-acctil-nmino-l -pirrolidini!)-2-klór-5-fluor-nikotinoil] -3-ctoxi-akrilátot ciklopropilaminnal reagál ta tjük, amikoris 0,43 g etil-2-[6-(3-acetil-amino-l-pirrolidinil)-2-klór-5-fluor-nikotinoil] -3-ciklopropil-amino-akrilátot nyerünk amorf por alakjában, olvadáspontja 71—75 °C.

12. példa

7-(3-amino-l -pirrolidinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

(c) eljárás

(25) reakcióvázlat)

0,4 g etil-2-[6-(3-acetil-amino-l-pirrolidinil)-2-klór-6- -fluor-nikotinoil]-3-ciklopropil-ainino-akrilátot dioxánban 60 %-os nátrium-liidriddel kezelve 0,25 g etil-7-(3- -acetil-amino-1 - pirro!idinil)-l - ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilátot állítunk elő, olvadáspontja 246-248 °C.

A fenti vegyületet az 1. példa (2) pontjában leírtak szerint hidrolizálva 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4- oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot nyerünk, olvadáspontja 275-280 °C (bomlás).

13. példa

Etil-7-(3-amino4-meti!-l-pirro!idinil)-l -ciklopropil-6- -fluor-l ,4-dihidro 4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilát előállítása

(26) reakció vázlat

6,6 g 7-(3-amino4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo- 1,8- naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot abszolút etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 7 g kénsavat, majd á-keveréket 1 órán át visszafolyatás mellett keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk (körülbelül 20 ml) és a maradékhoz 20 ml abszolút etanolt adunk, és a keveréket ismét visszafolyatás

mellett melegítjük. Ezt a műveletet háromszor megismételjük, majd a végén a visszalolyatást keverés közben 15 órán át végezzük. Ekkor az etanolt elpárologtatjuk, a maradékhoz kloroformot és 20 %-os vizes nátrium-hidroxidot adunk, és a keverék pH-ját > 9-re állítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a kloroformot csökkentett nyomáson elpárotogtatjuk, és a maradékot etil-, -acetátból átkristályosítva 4,3 g etil-7-(3-amino4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-,14- dihidro4-oxo-l ,8- -naftiridin-3-karboxi!átot nyerünk, olvadáspontja 148—

150,5 °C.

14. példa

Etil-7-(3-amino-1 -pirro!idinil)-l -ciklopropil-6-lluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilát előállítása

(27) reakcióvázlat

A 13. példa szerint eljárva, de 7-(3-amino4-metil-l-pirrolidinil)-l -ciklopropil-6-fluor-î ,4-dihidro- 4-oxo-l ,8- -naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid helyett 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-! -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro- 4-oxo-l ,8- -piftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot alkalmazva, etil-7- -(3-amino-l- pirrolidinil)-! - ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilátot állítunk elő, olvadáspontja 144-146 °C.

15. példa

n-Propi!-7-(3-amino-l -pirrolidinil)-! -ciklopropil-6- -flnor-1,4-cihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilát előállítása

(28) reakcióvázlat

A 13. példában leírtak szerint eljárva, de a 7-(3-amino4-metil-l- pirrolidinil)-! - ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid és abszolút etanol helyett 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropi) 6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3- karbonsav-hidrokloridot és n-propil-alkoholt használva, 3,9 g n-propiI-7-(3-amino-l - pirrolidinil)-! -cik!opropil-6-f!uor-1,4-dihidro4-oxo-í ,8-naftiridin-3-karboxilátot állítunk elő. Olvadáspontja 125—126 °€.

16. példa

Stil-1 -ciklopropil-6-fluor-7-(3-metilamino-l -pirrolidinil)-! ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilát előállítása

(29) reakció vázlat

A 13. példában leírtak szerint eljárva, de a 7-(3-amino4-mctil-I -pirrolidinil)-l-cikiopropil-6-fluor-l ,4- dihidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid helyett l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-amino-l- pirrolidinil)-l ,4- -dihidro- 4-oxo-l,8- naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot alkalmazva, 4,1 g etil-l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-metilamino-1-pirrolidinil)-! ,4-dihidro4-oxo- 1,8- naftiridin-3- -karboxilátot állítunk elő, olvadáspontja 164—165,5 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10