194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 kítva, hordozóanyaggal elkeverve alkalmazzuk. A gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, granulátumok, finom granulátumok, porok, szirupok, injekciók stb. Orális adagolási! készítményeknél segédanyagként azokat az ismert anyagokat alkalmazhatjuk, amelyek nem reagálnak a hatóanyaggal, így például keményító't, mannitot, kristályos cellulóz, CMC-Na-t injekciókészítményeknél például vizet, izoióniás sóoldatot, glükóz oldatot, transzfúziós oldatot stb. Az injekciókészítmények egyaránt lehetnek intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra alkalmas készítmények. A következő 1—12. és a 17-20. példákban, valamint az 1-13. rcfcrcnciapéldákban a találmány szerinti eljárási mutatjuk be közelebbről. 1. referenciapélda (11) képletű kiindulási vegyület előállítása az (a) eljáráshoz (Etil-7-(p-tolilszulfonil)-l-ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-1, 8-naftiridin-3-karboxilát) (/I / reakcióvázlat) A következőkben az egyes reakciólépések számozása megfelel a reakcióvázlaton megadott számoknak. (1) 32,5 g 2,6-diklór-5-fluor-nikotin-nitrilt 400 ml etanolban oldunk, és 23,2 g p-tio-krezolból és 12,2 g kálium-hidroxidból előállított sóval reagáltatjuk. A kapott tennék 42,4 g 2-klór-6-(p-tolil-tio)-5-fluor-nikotin-nitril; olvadáspontja 124-125 °C. (2) Az (1) lépés szerint előállított vegyület 36 g-ját 180 ml vízmentes dimetíl-szulfoxidban oldjuk, hozzáadunk 22,2 g vízmentes kálium-fluoridot és a keveréket 130-135 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott nyers kristályokat etanolból átkristályosítva 30 g2,5-difluor-6-(p-tolil-tio)-nikotin-nitrilt nyerünk; olvadáspontja 120-121 °C. (3) A (2) lépés szerint előállított vegyidet 4 g-ját abszolút etanolban vízmentes hidrogén-kloriddal kezelve, 3 g etil-2,5-difluor-6-(p-tolil-tio)-nikotinátot nyerünk. (4) 25 g (3) lépés szerint előállított vegyületet 400 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 25,4 g etil-N-ciklopropil-amino-propionátot és 14 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és a reakciókeveréket 100—110 °C-on 10 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a keveréket toluolial extraháljuk. Az extraktumot híg sósavval, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 32 g etil-6- -(p-tolil-tio)-2-[N-cik!opropil-N- (2-etoxi-krabonii - etil)-amino]-5-f!uor-nikotinátot nyerünk. (5) A (4) lépés szerint előállított vegyület 3,2 g-ját 50 ml vízmentes toluolban oldjuk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,32 g 65 %-os nátrium-hidridet és a reakciókeveréket 10 órán át keverjük. Ezután a keverékhez katalitikus mennyiségű etanolt adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten további 2 órán át, majd 50— 60 °C-on még 1 órán át folytatjuk. Ezután a keverékhez vizet adunk és 10 %-os vizes ecetsav oldattal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot n-hexán-izopropil-éter elegyből átkristályosítva 2,5 g ctil-7-(p-to!il-lio)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,2,3,4-lctrahidro-4-oxo-l, 8-naftiiidin-3-karboxilátot nyerünk; olvadáspontja 124-125 °C (6) Az (5) lépés szerint előállított vegyület 2,0 g-ját 50 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 1,25 g 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont és a keveréket először szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 50—60 °C-on 1 órán át keverjük. Lehűtés után a kapott kristályos anyagot leszűrjük, kloroformban oldjuk, az oldatot 1 n nátrium-hidioxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroform elpárologtatása után a maradékot etanol-izopropil-éterből átkristályosítva 1,7 g etil-7-fp-tolil-tio)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-nartiridín-3-karboxilálol nyerünk; olvadáspontja 186-187°C. (7) A (6) lépés szerint előállított vegyület 1,59 g-ját és 1,90 g m-klór-perbenzosavat (80 %-os) 50 ml kloroformban ; oldunk és a kapott oldatot 30 percig visszafolyatás mellett melegítjük. Lehűtés után az oldatot 2 n nátrium-karbonáttal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,55 g etil-7-(p-toli!-szulfoni])-l -ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilátot nyerünk; olvadáspontja 216—218°C. A fenti eljárás szerint állíthatunk elő más (11) általános képletnek megfelelő vegyiilcteket, amelyek a 3-as helyzetben bármilyen -COOY' szubsztituenst hordozhatnak, kivéve a —COOC2H5 csoportot. 1. példa 7-(3-ani!no-l-pirrolidinil)-l- ciklopropil-6-Duor-l, 4- -dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása (a) eljárás (2) reakció vázlat A következőkben az egyes reakciólépések számozása megfelel a (2) rcakcióvázlaton megadott számoknak. (1) 800 mg etil-7-(p-tolilszulfonil)-l-ciklopropil-6- -fluor-1, 4-dihidro- 4- oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilát, 300 mg 3-acetil-amino-pirrolidin, 23 mg trietil-amin és 25 ml etanol keverékét 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a visszamaradó nyers kristályokat etanol-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 600 mg etil-7-(3-acetil-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropi! -6-fluor-1,4 -dihidro4-oxo-1,8-naftiridin-3 -karboxiiá to t nyerünk; olvadáspontja 246—248 °C. (2) 600 mg (1) lépés szerint előállított vegyületet IC ml 20 %-os sósav oldattal visszafolyatás mellett 10 órán ál melegítünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 460 mg 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot nyerünk; olvadáspontja 275 280 °C (bomlás). (3) A (2) lépés szerint előállított vegyület 370 mg-ját 10 ml vízben oldjuk, hozzáadunk 870 mg nátrium-acetátot, a kapott kristályokat leszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk, 110 °C-on szárítjuk. Ily módon 320 mg 7(3-amino-l -pirrolidinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidrc4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk; olvadáspontja 266-267 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
