194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 (4) Az (1) lépés szerint előállított észter 402 g-ját 10 ml nátrium-hidroxid oldattal (10 %-os) 2 órán át 90-110 °C-on keverés közben melegítünk, majd a reakciókeveréket vizes ecetsav oldattal semlegesítjük, és a kiváló kristályokat leszűrjük. A kristályokat ezután 10 ml 1 n sósavban feloldjuk, aktív szénnel kezeljük, és a pH értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 7-8-as értékre beállítjuk. A kapott kristályokat szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk, 110 °C-on szárítjuk. Ily módon 272 g 7-(3-amino-l -pirrolidinil)-!-ciklopropil- 6 -fluor-1, 4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk; olvadáspontja 266-267 °C (bomlás). 2. referenciapélda (111) általános képlettí kiindulási vcgyülct előállítása 3-(N-acetil-N-metil-amino)-pirrolidin előállítása (3) reakcióvázlat 3-amino-l-benzil-pirrolidint (J. Med. Chem. 11, /1968/, 1034) hangyasavval és formamíddal reagáltatva 1 -benzil-3-formil-amino-pirrolidint állítunk elő. A kapott vegyületet nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukáljuk, és a kapott l-benzil-3-metil-amino-pirrolidint (forráspontja 134-136 °C) ecetsavanhidriddel reagáltatva 3-(N-acetil-N-metil-amino)-l-benzil-pirrolidint (forráspontja 144-147 °C/0,66*102 Pa) nyerünk. E vegyül et 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéséve! nyerjük a 3-(N-acetil:N-metil-amino)-pirrolidint olajos termék formájában. 2. példa l-ciklopr«pif-6-lluor-7-(3-mctil-amino-l- pirrolidinil)-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása (a) eljárás (4) reakcióvázlat A következőkben az egyes reakciólépések számozása megfelel a (4) reakcióvázlaton megadott számozásoknak. (1) 1,72 getil-7-(p-tolilszulfonil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilátot 740 mg N-acetil-N-metil-amino-pirrolidinnel, 522 mg trietil-aminnal és 40 ml acetonitrillel, 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz etanolt adunk, lehűlés után a kiváló kristályokat etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,44 g etil-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(N-acetil-amino)-1 -pirrolidinilj-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karboxilátot nyerünk; olvadáspontja 203—204 °C. (2) Az (1) pont szerint előállított észter 1,34 g-ját az 1. példa (2) pontjában leírtak szerint kezeljük, így 900 mg l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-meti!amino-pirrolidinil) -1,4-dibidro- 4roxo-l ,8-naftiridin-3- karbonsav-hidrokloridot nyerünk; olvadáspontja 284—289 °C (bomlás), etanol-víz elegyből átkristályosítva. (3) A (2) példa szerint előállított hidroklorid 900 mgját az 1. példa (3) pontjában leírtak szerint kezelve, 800 mg l-ciklopropi]-6-fluor-7-(3-metilamino-pirrolidinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk; olvadáspontja 233—235 °C (bomlás). (4) Az (1) lépés szerint előállított észter 833 g-ját az l. példa (4) pontja szerint kezelve 593 mg 1-ciklopropil:6-fluor-7- (3-meti!amino-l-pirrolidinil)-1,4- dihidro4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk; olvadáspontja 233-235 °C (bomlás). 3. referenciapélda (III) általános képletű kiindulási vegyület előállítása 3-(N-ncctil-N-n-piopil-amino)-pirrolidin előállítása (5 ) reakcióvázlat A 2. rcfercnciapéldában leírtak szerint eljárva, csak hangyasav és formamid helyett n-propionsav-anhidridet használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 3. példa 1-ciklopropil-6-fluor-7- (3-n-propil-amino-l- pirrolidin;!)-i ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása (6) reakció vázlat A 2. példa (1) pontjában leírtak szerint eljárva, de N-acetil-N-metil-amino-pirrolidint alkalmazva N-acetil-N-n-propil-amino-pirrolidin helyett a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. 4. referenciapélda (111) általános képletű kiindulást vcgyülct előállítása 3-acetil-amino4-metil-pirrolidin előállítása ( 7) reakcióvázlat 3-amino-l-benzil4-metil-pirrolidint (22699/1980 számú japán közre bocsátási irat) ecetsav-anhidriddel reagáltatva 3-acetil-amino-l-benzil4-metil-pirroIidint (IR 3300, 1650 cm"1) állítunk elő, amely vegyületet 5 %-os palládium-szén katalizátoron hidrogénezve 3-acetil-amino4-metil-pirrolidinné alakítunk. 4. példa 7-(3-amino4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluorl ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása (a) eljárás (8) reakció vázlat A következőkben az egyes reakciólépések számozása megfelel a (8) reakcióvázlaton megadott számozásnak. (I) 4,3 getil-7-(p-tolilszul(önil)-l-ciklopiopil-6-íluor-1,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilát, 1,85 g 3-acetil-amino4-metil-pirrolidin (cisz és transz keverék), 1,26 g nátrium-hidrogén-karbonát és 60 ml acetonitril 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
