194559. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gyógyhatású benzotiazin-dioxid származékok előállítására
1 164 55Ö 2 A találmány tárgya új eljárás a gyógyászatilag alkalmazható benzotiazin-dioxid-származék előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) képletű 2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-l, 1 -dioxid-, 3-(N-pirid-2-il)-karboxamid előállítására vonatkozik.; Az (1) képletű vegyidet - továbbiakban piroxi-’ cam — igen értékes gyulladásgátló és fájdalomcsilla-: pító hatással rendelkezik, a szteroidok szokásos káros mellékhatása nélkül. Előállítására számos eljárás ismert, többek között az 51 189, 59 592, 62 297 és 63 573 számú finn szabadalmi leírásokból, vagy a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírásából. Hozam szempontjából a legjobb eljárást az 51 189 számú finn szabadalmi leírás, és a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírása képviseli. Az 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav valamely észterét legalább ekvimoláris mennyiségű olyan aminnal reagáltatják, amely a kívánt aromás szerkezetet — piioxicam esetén piridilcsoportot — tartalmazza. A fenti eljárással közel 70 %-os hozam érhető el. Valamivel jobb hozam érhető el a 813 003 számú, finn szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással,, ami csak az észterező csoport tekintetében tér el a' fenti, 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismer- ; tetett eljárástól. Közelebbről, az utóbbi szabadalmi leírásban észterező csoportként metilcsoportot használnak, míg a 813 003 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a 3-helyzetben lévő karboxilcsoport metoxi-etil-észterét használják. A fenti eljárások, amelyek a megfelelő 1,2-benzotiazin-3-karbonsav-észter és a 2-amino-piridin aminolízisén alapulnak, hozamuk, és egyéb jellemzőik szempontjából is alkalmasak a piroxicam ipari előállítására. Hátrányuk, hogy a reakciót magas hőmérsékleten — a xilol forráspontjának hőmérsékletén - kell lejátszatni, és a reakcióidő igen hosszú, általában több, mint 20 óra. A magas hőmérséklet és a hosszú reakcióidő miatt számolni kell a termék bomlásával, ezesetben a termék tisztítása nehézkes, és a hozam is csökken a bomlás következtében. A tisztítási művelet továbbá azért is bonyolult, mivel a fenti eljárásokban olyan színes melléktermékek keletkeznek, amelyek miatt számos mosási és átkristáiyosítási művelettel, és egyéb műveletekkel lehet csak megfelelő tisztaságú végterméket előállítani. A piroxicam előállítását a 63 573 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is meg lehet valósítani. A fenti eljárásban kiindulási anyagként egy (V) általános képletű vegyül etet használnak, a képletben Z jelentése izopropoxiesoport és R2 jelentése 2- piridil-csoport', ha a kívánt termék a piroxicam. A fenti vegyiiletet szervetlen savval hozzák érintkezésbe, amelynek hatására az izopropoxiesoport lehasad. A fenti eljárással elérhető összhozam igen alacsony, mivel az izopropoxiesoport lehasítása előtt az eljárás szerint a benzotiazinhoz az amino-piridil-csopórtot is hozzá kell kapcsolni, és ezt megelőzően a 3- acetil-származékot a megfelelő 3-karbonsawá kell alakítani. Az eljárás összhozama így csak 2% körül van. Az. eljárás hátránya nemcsak az alacsony hozam, hanem az is, hogy számos lépésből áll, amelyekben ártalmas oldószereket — például benzolt — és erős savakat — például 32 %-os hidrogén-bromidot — használnak, az izopropilcsoport lehasítására. Az eljárás a fentiek miatt nem alkalmas ipari célra. Célkitűzésünk olyan eljárás kidolgozása volt, , amellyel a piroxicam igen jó hozammal állítható elő, jés hogy a fenti eljárást könnyen kivitelezhető, gyorsan lejátszódó reakciókkal valósítsuk meg. Célunk volt továbbá a lehető legtisztább végtermék előállítása. * A találmány értelmében a 2-metil-4-hidroxi-2H- 1,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-(N-pirid-2-il)-karboxamidot úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-metil-4 mezil - oxi - 2H - 1,2 - benzotiazin -1,1 - dioxid - 3 - karbonsav (IIf) képletű, dimetii-acetamiddal alkotott szolvátját 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten tionilkloriddal és (III) képletű 2-amino-piridinnel reagáitatjuk, inert oldószerben. A (II) képletű kiindulási anyagot és a 2-aminopiridint közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, míg a tionil-kloridot feleslegben alkalmazhatjuk, például kétszeres mennyiségben. ínért oldószerként például klórozott szénhidrogéneket — így diklór-metánt vagy 1,2-diklór-etánt —, acetonitrilt vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A reakció 2-3 óra alatt teljesen lejátszódik. Kívánt esetben tercier amint — például 2,6-dimetil-piridint — is használhatunk, noha ennek hatása a reakcióra igen csekély. A piroxicam, találmány szerinti előállítása során minden reakció enyhe reakciókörülmények között megy végbe. A 2-amino-piridinnel a reakció mérsékeli hőmérsékleten, gyorsan végbemegy. A mezilcsoportot is hasonlóan enyhe reakciókörülmények között távolíthatjuk el, mivel a csoport lehasítása közvetlenül az acilezési reakció után végbemegy, híg nátrium-hidroxid-oldat hatására. Az alacsony hőmérséklet, rövid reakcióidő és enyhe reakciókörülmények eredményeként a végtermékként kapott piroxicam igen tiszta, így a szokásos módon végzett tisztítási műveletek száma csökkenthető. A fenti okok miatt a hozam is magas, átlagosan 86 %. A találmány szerinti eljárásban továbbá meglepő módon nem kell szükségszerűen egy savmegkotőszert alkalmazni. Nyilvánvalóan a használt N,N-dimetil-acetamid — ami a kiindulási anyaggal szolvátot képez — aprotonos oldószer lévén hatásosan katalizálja a 2-amino-piridin acilezési reakcióját, ezáltal a savmegkötőszer jelenléte feleslegessé válik. A találmány szerinti eljárás (II) képletű kiindulási anyaga új vegyület. A találmány szerinti eljárásban a fenti kiindulási anyag előnyösen dimetil-acetamiddal alkotott szolvát formájában van jelen. A fenti kiindulási anyagot legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-meti!-4-meziloxi-1,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-karbonsav-benzil-észtert N,N-dimetil-acetamid, katalizátor és inert oldószer jelenlétében hidrogénezzük. Az utóbbi eljárás kiindulási anyagát, vagyis a 2-meti1-4-mezil-oxi-l,2- ben zotiazin-1,1 -dioxid -3 -karbonsav-benzil-észtért közel elméleti hozammal a megfelelő 4-hidroxi-származék hagyományos módon végzett mezilezésével állíthatjuk elő. A 2-metil-4-hidroxi-1,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-5 10 15 20 25 30 35 40 4E 5C 55 60 65 2
