194558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3S)-3-[/(2-amino-4-tiazolil)-[(1-karboxi-1-metil-etoxi)-imino] acetil/-amino]-4-alkil-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav előállítására
1 194 558 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlett! (3S)-3-|[<(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metiletoxi) - imino] - acetil) - aminoj) - 4 - alkil - 2 - oxo - l-azetidin-szulfonsav előállítására. A képletben Rs 1—4 szénatomos alkilcsoport és Mi hidrogénatom vagy alkálifématom. Az (I) általános képletű béta-laktám-antibiotikumokat a 2 071 650 számú nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentés ismerteti. A vegyüictck baktériumfertőzések ellen használhatók. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szelektíven előállíthatok oly módon, hogy egy (II) általános képletű ketoamidot — a képletben Ri a fenti jelentésű, R hidrogénatomot vagy aminovédőcsoportot és M+ alkálifématomot jelent - (III) képletű 2-amino-oxi-2-metiI-propionsawal vagy sójával reagál tatunk. A reakciót vízben vagy szerves oldószerben valósíthatjuk meg. A (II) általános képletben az aminocsoporthoz védő csoport minden olyan csoport lehet, amely alkalmas a reakció során a nitrogénatom védésére. A védőcsoport például trifenil-metil-, formil-, tercbutoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 1,1-dimetil-propoxi-karbonil- vagy alliloxi-karbonilcsoport lehet. A reakció végeztével a jelenlévő védőcsoportot szokásos módszerekkel távolíthatjuk el. Ha akondenzálási reakciókeverék pH-értéke erősen savas jellegű, vagyis 2,5 vagy ennél alacsonyabb, akkor az (I) általános képletű szin-oxim evitterion formájában lesz jelen (vagyis Mj hidrogénatom). Ha a kondenzálási reakciókeverék pH-értéke nagyobb, mint körülbelül 3,2, akkor az (I) általános képletű szin-oxim a (II) általános képletű sónak megfelelő só lesz [vagyis M* az (I) általános képletben ugyanaz mint M+ a (II) általános képletben]. A (11) általános képletű kiindulási vegyületek újak. Előállításuk úgy valósítható meg, hogy védett 2- amino-4-tiazolil-ecetsavat (4 008 246 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) (3S)-3-amíno- 2-oxo-l-azetidin-szulfonsawal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet oxidáljuk. A kiindulási azetidinszulfonsavak a 2 071 650 számú nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentésből ismertek. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal mutatjuk be. I. példa <3S [3 al fa(Z),4S ])-3 -|| ((2-Amino-4-tiazolil)|( I -karboxi 1-mctil-etoxi)-imino]-acetil)-amino]j- 4-metil-2-oxo-I-azetidin-szulfonsav I. módszer 33 mg (0,1 minői) (3S-transz)-3-([(2-amino-4-tiazolil) - oxo - acetil ] - amino) - 4 - metil - 2 - oxo -1 - azetidin-szulfonsav-káliumsót 12 mg (0,1 mmól) 2- amino-oxi-2-mctil-propionsavval együtt 0,3 ml vízben feloldunk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A pH-értékét 6 n sósavval 1,9-re csökkentjük, ekkor a termék kikristályosodik. A terméket hideg vízzel, majd acctonnal mossuk, így 17 mg szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 227 °C (bomlik). II. módszer Az 1. módszer szerint járunk cl, de 23 mg (0,1 mmól) 2-amiMo-oxi-2-ineti!-propionsav-trifluoracetát sót alkalmazunk. Az előállítani kívánt termék az oldatból kiválik, a csapadékos oldatot lehűtjük, a terméket elkülönítjük és szárítjuk. III. módszer 50 mg (0,15 mmól) (3S-transz)-3-<[(2-ainino-4 tiazplil) - oxo - acetil] - amino) - 4 - metil - 2 - oxo - 1 - azetidin-szulfonsav-káliumsót és 18 mg (0,15 mmól) 2-amino-oxi-2-metil-propionsavat 0,5 mólos (pH = = 5,8) fősz fát-puffert) an feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 24 órán át 5 °C-on állni hagyjuk. Ezután a pH-értékét 1 n sósav hozzáadásával 2-re csökkentjük, és az oldatot nitrogénáramban koncentráljuk. A koncentrátumot 5 °C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat elkülönítjük, hideg vízzel, majd aceton-éter keverékkel mossuk és szárítjuk. így 30 mg por alakú terméket kapunk. IV módszer 25 mg (0,067 mmól) (3S-transz)-3-<[(2-amino-4-tiazolil) - oxo - acetil] - amino) - 4 - metil - 2 - oxo - 1 - azetidin-szulfonsav-káliumsót és 9 mg (0,076 mmól) 2-amino-oxi-2-metil-propionsavat 0,3 ml vízben feloldunk és az oldatot 60°C-ra felmelegítjük. 2 óra múlva a keveréket lehűtjük, a pH-értékct 1 n sósavval 1,8-ra csökkentjük, 5 °C-on állni hagyjuk és a kivált kristályos terméket elkülönítjük. A terméket acetonéter keverékével mossuk és szárítjuk. így 14 mg por alakú terméket kapunk. V. módszer 50 mg (0,134 mmól) (3S-transz)-3-([(2-amino-4-tiazolil) - oxo - acetil] - amino) - 4 - metil - 2 - oxo - 1 azetidin-szulfonsav-káliumsót és 105 mg (0,450 mmól) 2-amino-oxi-2-metil-propionsavat 1 ml dimetil-form amidban feloldunk, és az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízből, hűtéssel kristályosítjuk. A szilárd terméket elkülönítjük, előbb hideg vízzel majd aceton-éter keverékkel mossuk és szárítjuk. 27 mg terméket kapunk por alakjában. 6 10 1b 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 a
