194558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3S)-3-[/(2-amino-4-tiazolil)-[(1-karboxi-1-metil-etoxi)-imino] acetil/-amino]-4-alkil-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav előállítására
2. példa <3S-[3a!fa(Z),4S])-3-|{<[2-(FormiI-amino)- 4-tiazolil ]-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)iniino]-acetil>-amino||-4-metil- 2-oxo-1 -azetidin-szulfonsav 2,33 g (10,0 mmol) 2-amino-oxi-2-metil-propionsav-trifluoracetát sót 5 in) vízben feloldunk. Az oldat plT-értekét telített vizes kálium-hidrogén-karbonátoldattal 0,5-ről 2-ic állítjuk, majd vízzel feltöltjük úgy, hogy teljes térfogata 10 ml legyen. Ehhez az oldathoz 2,0 g (5,0 mmól) (3S-transz)-3-([<[2-(formi)amino) - 4 - tiazolil] - oxo - acetil) - amino]) - 4 - metil- 2-oxo-l-nzetidin-szulfonsav-káliuinsó 10 ml vizes szuszpenzióját adjuk. A szuszpenziót körülbelül 20- 25 °C hőmérsékleten keverjük, miközben telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat becsepegtetésével 2 pH-értéken tartjuk. 5 óra múlva a szuszpenzió csaknem tiszta oldattá alakul. Az oldatot még 1 órán át keverjük, majd megszűrjük és a szürletet éjszakán át liofilizáljuk. A következő művelethez közvetlenül a nyers líofilizátumot használjuk fel. A nyers liofilizátuin vékonyréteg-kromatograrnja azt mutatja, hogy a főtermék a cím szerinti vegyület és jelen van még a nem-formilezett analóg mint melléktermék és egy polárisabb termék. 3. példa <3S-f3nlfa(Z),4S]>-3-|l((2-Amino-4-tiazolil){(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil>amino[|4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav I. módszer 4,3 ml 2 n sósavoldatot készítünk úgy, hogy 3,6 ml vízhez 0,71 ml tömény (kb. 12 n) sósavat adunk. A sósavoldathoz <3S-[3alfa(Z),4S])-|<[2-(formilamino) 4 - tiazolil] - [(1 - karboxi - 1 - metil - etoxi)imino]-acetil>-amino|j-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsavat tartalmazó 1,94 g (2,15 mmól) nyers liofilízátumot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, így 90 perc alatt csapadék képződik. Az elegyet még 6 órán át keverjük, majd 4 ml izopropanollal hígítjuk és megszűrjük. Az első szürletet félretesszük. Az első kristályhozamot 10 ml izojnopanollal és 30 ml etilacetáttal mossuk és éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 0,587 g szilárd terméket kapunk. Ezt standard anyaggal összehasonlítva, a kvantitatív analízis azt mutatja, hogy 81 % cél szerinti termeket tartalmaz. Az első hozam szürletet 4 ml izopropanollal hígítjuk, és az oldatot éjszakán át 0—5 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután egy második termékhozamot kiszűrünk izopropanollal és etil-acetáttal mossuk és 34 órán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Így 0,207 g szilárd terméket kapunk. Ezt standard anyaggal összehasonlítva, a kvantitatív analízis azt mutatja, hogy 36,2 % cím szerinti terméket tartalmaz. Olvadáspontja 227 °C (bomlik). II. módszer (,186 kg 2-amino-óxi-2-me(i!-propionsav-liidroklorid sót 1,5 liter acetonitril keverékében feloldunk, az aldat pH-értékét trietil-amin hozzáadásával 2,0- 2,2 pH-értékre beállítjuk, 0,278 kg, (3S-transz)-3- II ([2 - (formil - amino) - 4 - tiazolil] - oxo - acetil) - am noJ-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfoHsav-káIhmisót két egyforma részletben hozzáadunk, és a szuszpenziót 8 órán át 20 °C-on keveijük, miközben trietílam n további adagolásával 2,0—2,2 pH-értéken tartjuk. Az így kapott tiszta oldathoz erélyes keverés mellett 216 ml tömény sósavat adunk, és a keverést 20 °C-on még 12 órán át folytatjuk. A képződött szí szpenzió pH-értékét telített vizes kálium-hidrogénka bonát-oldat hozzáadásával 3,5-4,0-re beállítjuk és 3 liter diklór-nietánnal extraháljuk. A vizes fázist 3 liter vizes tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfáttal (0 7 kg) kezeljük, a pH-értékét telített vizes káliumhi irogén-karbonát-oldattal 3,5-re beállítjuk és a vizes fázist 6 liter diklór-metánnal extraháljuk. A diklórm ; tán os fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 345 ml 97 %-os hangyasavat csepegtetünk hozzá és 40 percig 20 °C-on keverjük. A szilárd terméket kiszűrjük, metilén-dikloriddal mossuk és vákuumban 4 órán át 50 °C-on, majd 12 órán át 25 °C- on szárítjuk. 0,25 kg cím szerinti vegyületet kapunk finom fehér kristályos por alakjában. Standardhoz n érve a moláris hozam 69%. Olvadáspontja 227 °C (bomlik). Szabadalmi igénypont \ Eljárás a (1) általános képletű (3S)-3-|((2-amino4- iazolil) - [(1 - karboxi - 1 - metil - etoxi) - imino] - icetii)-amino|4-alkil-2-oxo-l azetidin-szulfonsav előállítására — a képletben Ri 1 -4 szénatomos alkilcsoport és Vit hidrogénatom vagy alkálifématom -azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, a fenti jelentésű, R hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot, előnyösen ormilcsoportot és M+ alkálifcmatomot jelent — (III) íéplctű 2-aniino-oxi-2-mctH-propionsavval vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a jelenlévő imino-védőcsoportot eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
