194556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített 1,4-dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 194 556 4 Előnyösek azok az (I) képletű vegyületek, amelyek molekulájában egy, vagy különösen több csoport a fentiekben megadott, előnyös jelentésű. Kiemelten előnyös vegyületek azok, amelyek molekulájában egy, vagy különösen több, legelőnyösebben valamennyi csoport a fentiekben megadott különösen előnyös jelentéssel rendelkezik. Különösen előnyös (I) képletű vegyületek például azok, amelyeket az alább következő Íz., 2b., 2r., 2s., 2v., és kiemelkedően előnyös vegyületek azok, amelyeket a 2n. és 2z2, példákban leírunk. A találmány szerint az (l) általános képletű, helyettesített 1,4-dihidropíridínek — más 1,4-díhidropiridin-vegyöletekhez hasonlóan - a (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű kiinduló anyagok alkalmazásával — ahol R, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos — úgy állíthatók elő, hogy a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és R2 jelentése azonos 2 mól (II) általános képletű vegyületet 1 mól (IV) általános képletű vegyülettel és 1 mól (III) képletű vegyülettel, vagy b) 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1 mól (III) képletű vegyülettel, 1 mól (IV) általános képletű vegyülettel és 1 mól (V) általános képletű vegyülettel, vagy c) 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1 mól (IV) általános képletű vegyülettel és 1 mól (VI) általános képletű vegyülettel, vagy d) 1 mól (VII) általános képletű vegyületet 1 mól (VIII) általános képletű vegyülettel, vagy e) 1 mól (V) általános képletű vegyületet 1 mól (IV) általános képletű vegyülettel és 1 mól (VIII) álta lános képletű vegyülettel reagáltatunk. A fentebb leírt eljárások az Ismert Hantzsch-féle piridinszintézis változatai, illetve részlépései. Valamennyi, azaz az a)—e) eljárások során a reakciókat szobahőmérsékleten, azaz 20 °C-on, vagy még előnyösebben magasabb hőmérsékleteken, például 20—120 °C hőmérséklettartományban végezzük. A reakciókat előnyösen valamennyi eljárás esetében az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontján hajtjuk végre. Az átalakulás általában atmoszféranyomáson végbemegy, előidézhető azonban az atmoszferikustól eltérő nyomáson is. A reakciókat vízben vagy közömbös, szerves oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek például az alkoholok, főként az 1-6 szénatomos alkanolok, például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, izo butanol, szekunder- és tercier-butanol, n-, izo-, szekunder- és tercier-pentarlol, n-hexanol, ciklopentanol és cíklohexanol; éterek, főként amelyek 2—8 szénatomot tartalmaznak, például dietil-éíer, metil-etiléter, di(n-propil)-éter, diizopropil-éter, metil-n-butiléter, etil-propil-éter, dibutil-éter, tetrahidrofurán, 1,4- dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, bisz(2-metoxi-etil)-éter: poliéíerek, például a körülbelül 600 molekulasúlyt! poli(e tilénglikol)-ok; oligo(etiléng)ikol)-dimetil-é terek, amilyen például a pentagSkn; glikolok és részben éterezett glikolok, amilyen például az etiléngljkol, propilénglikol, írimetilén-glikol, etiléngiikol-monometü-éter, eíiíénglikol-monoetil-éter, dietilénglikolmonoetil-éter; a ketonok közül főként azok, amelyek 3— 10 szénatomot tartalmaznak, például az aceton, metil-eül-keton, metil-n-propii-keton, dietil-keton, 2- hexanon, 3-hexanon, dj(n-propil)-keton, diizopropilketon, dilzobuti!-keton, ciklopcntanon, benzoíenon, acetofenon; alifás szénhidrogének, például az alacsony és magasabb fonáspontú petroléterek; aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol, o-, m és p-xiloi; piridin; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, például a diklór-metán, kloroform, szén tetraklorid, diklór-etán, klór benzol, diklór-benzoi; nitrüek, például az acetonitril; savanúdok, például a dimetil-formamid, N-ineíil-pirrolídon, hexametil foszforsav-triamid; szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid: valamint a víz. Különböző oldószerek keverékei is használhatók. Általában előnyös az alkoholok vagy az alkoholok vízzel alkotott elegyeinek az alkalmazása. A fentebb leírt eljárások közül az (I) általános képletű vegyületek előállítására a c) eljárás alkalmazása előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából kiinduló anyagokként használt (II)—(Vili) általános képletű vegyületek ismertek vagy az adott vegyiiletcsoport előállítására általánosan ismert módszerekkel előállíthatók. így például a (VI) és (VIII) általános képletű enamino-vegyületek — amennyiben eddig még nem ismertek - A. C. Cope módszerével [J. Am. Chtm. Soc. 67, 1017 (1945)] készíthetők. A (VI) és (VIII) általános képletű enamino vegyületekre példaként említhetők a 3-amino-krotonsav metil-észteï, 3-amino-krotonsav etil-észter, 3-aminokrotonsav propíl-észter, 3-amino-krotonsav izopropilészter, 3-amino-krotonsav 2-(metoxi-eti!)-észter, 3- amino-krotonsav 3-(metoxi-propil) észter, 3-aminokrotonsav 2-(butoxi-ctíl)-észter, 3-araino-krotonsav 2-(butoxi-etil)-észter, 3 amino-krotonsav ciklopentil észter, 3-amino-krotonsav ciklohexil-észtei, 2-(2- amino-I-propenií)-4-metii-5-etoxí-karbomI-tíazol, 2- (amino-l-propenil)-tiazol, 2-(2-amino-1 -propenii)4-fenil-tiazol, 5-{2-amino-l-propenil)-3-metil-I,2,4-oxadiazol, 5-(2-amino-l -propenil)-3-etiI-l ,2,4-oxadiazol, 5-(2-amino-l-propenil)-3-tercier-butil-l,2,4-oxadiazol, 5-(2-amino-l-propenil)-3-benzil-l ,2,4-oxadiazol, 2-(2- amino-1 -propenil)-l,2,4-oxadiazol, 2-(2-amino-l-propenil)-5-(ainino-karboni3-nietil-tio)-l,3,4-oxadiazol, 2- (2-amino-l-propenil)-5-metil-l ,3,4-oxadiazol, 3-(2- amino-l-propenil)-l,2,4-oxadiazol, 3-(2-amino-1-propenil)-5-metil-l ,2,4-oxadiazol, 3-(2-amino-propenil)- 5-benzil-l,2,4-oxadiazol, 5-(2-amino-l-propenil)-l ,2,-4- tiadiazol és 5-(2-amino-l-propenil)-3-(me1il-tio)-l,-2,4-tiadiazol. A (IV) képletű, kiinduló anyagként alkalmazott aldehidek -- amennyiben eddig még nem ismertek — például az E. Moscttig által leírt módszerekkel [Org. Reactions VIII, 218 skk. (1954)] állíthatók elő. A (IV) általános képletű aldehidekre példaként említhető a benzaldehid, 2-, 3- vagy 4 metil-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-etil-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-izopropilbenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-tercier-biitiI-berizaldehid, 2-, 3- vagy 4-metoxi-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-izo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
