194556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített 1,4-dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 194 556 propoxi-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-bróm-benzaldehid, 2- , 3- vagy 4-klór-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-fluorbenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-cián-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-(trifluor-metil)-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4- nitro-benzaldehid, 2,4- vagy 2,6-dimetil-benzaldehid, 2.4- vagy 2,6-diklór-benzaldehid, 2,4- vagy 2,6-dibróm-benzaldehid, 2,4- vagy 2,6-dinitro-benzaldehid, 2.4- vagy 2,6-dietiI-benzaldehid, 3-klór4-(trifluormetil)-benzaldehid, 3-metil-4-(trifluor-metil)-benzaldebid, 3-metoxi4-klór-benzaldehid, 2-metil-4-ciánbcnzaldehid, piridin-2-aldehid, piridin-3-aJdehid, piridin-4-aldehid, 5-nitro-tiofén-2-aldehid. A kiinduló anyagként alkalmazott (V) képletű acetecetészter-származékok — amennyiben eddig még nem ismertek — a következő irodalmi forrásokban leírt módszerekkel állíthatók elő : Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie, VII/4, 230. old. skk. (1968); valamint H. 0. House és S. K. Larson: J. Org. Chem. 33, 61 (1968). Alkalmas (V) képletű kiinduló anyagok például a cián-aceton, acetecetsav metil-észter, acetecetsav etilészter, acetecetsav izopropil-észter, acetecetsav tercier-butil-észter, acetecetsav n-hexil-észter, acetecet-i sav neopentil-észter, acetecetsav ciklohexil-észter, acetecetsav 2-(dimetil ainino)-etil-észter és acetecetsav 3-(dietil-amino)-propil-észter. A (VII) képletű, kiinduló anyagként alkalmazott ilidén-vegyületek — amennyiben eddig még nem ismertek - az Org. Reactions XV, 204. old. skk. (1967) irodalmi helyen leírt módszerekkel állíthatók elő. Alkalmas (VII) képletű kiinduló anyagok a 2- benzilidén-acelecetsav metil-észter, 2-benzilidén-acetecetsav ciklopentil-észter, 2-(2-, 3- vagy 4-brómbenzilidén)-acetecetsav etil-észter, 2-(2-, 3- vagy 4- nitro-benzilidén)-acefecetsav izopropil-észter, 2-[2-, 3- vagy 4-(trifluor-metil)-benzilidén]-acetecetsav szekunder-butil-észter, 2-(2-, 3- vagy 4-etil-benzilidén)acetecetsav neopentil-észter, 2-(2-, 3- vagy 4-tercierbutil-benzilidén)-acetecetsav 2-(etoxi-etil)-észter, 2- (2-, 3- vagy 4-propoxi-benzilidén)-acetecetsav butilészter, 2-(2-, 3- vagy 4-klór-benzilidén)-acetecetsav hexil-észter és 2-(3-metil-4-ciano-benziüdén)-acetecetsav izopropil-észter. A (II) képletű, kiinduló anyagként alkalmazott vegyületek — amennyiben eddig még nem ismertek — a Monatshefte für Chemie 113, 781. old. skk. (1982) irodalmi helyen leírt eljárásokkal állíthatók elő. Alkalmas (II) képletű kiinduló anyagok például az 5-acetonil-l,2,4-oxadiazoI, 3-metil-5-acetil-l,2,4- oxadiazol, 3-etil-5-acetil-l,2,4-oxadiazol, 3-tercierbutil-5-acetil-1,2,4-oxadiazol, 3-(metil-tio)-5-acetil-l,-2.4- oxadiazol, 3-benzil-5-acetil-l,2,4-oxadiazol, 2- acetonil-1,3,4-oxadiazol, 5-metil-2-acetonil-l ,3,4-oxadiazol, 2-acet’oniI-5-izopropil-l,3,4-oxadiazol, 3-acetonil-l,2,4-oxadiazol, 5-etil-3-acetonil-l,2,4-oxadiazol, 3-acetonil-5-(etil-tio)-l ,2,4-oxadiazol, 3-a cetonil-5- (fenil-etil)-l,2,4-oxadiazol, 5-acetonil-l,2,4-tiadiazol, 3-etil-5-acetonil-l,2,4-tiadiazol és a 3-benzil-5-acetonil-l,2,4-tiadiazol. Azok az (I) képletű vegyületek, amelyek molekulájában az R és R* csoportok különbözők, a dihidropiridingyűrű 4-es helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. E vegyületek tehát racemátok vagy optikailag aktív enantiomerek lehetnek. Ha az (I) képletű vegyületek egynél több aszimmetriás szén atomot tartalmaznak, akkor diasztereomerek és ezek elegyei lépnek fel. A diasztereomerek és racém keverékek ismert eljárásokkal komponenseikre választhatók szét. Így például diasztereomerek keverékei frakcionált átkristályosítással vagy kromatográfiás úton a diasztereomerekre bonthatók. Egy racemát például alkalmas enantiomer vegyülettel reagáltatva diasztereomer sókeverékké alakítható, s ez utóbbi például frakcionált átkristályosítás segítségével az egyes diasztereomer sókra bontható. A diasztereomer sók a továbbiakban ismert módon az enantiomer vegyületekre különíthetők. Ismeretes, hogy bizonyos 1,4-dihidropiridinek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek [F. Bossert és W. Vater: Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971)]. Az eddig ismert, hatásos vegyületek általában az 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav észterei. Meglepő módon azt találtuk, hogy azok a találmány szerinti, új (I) képletű vegyületek, amelyek 5-ös helyzetben észtercsoportot nem tartalmaznak, különösen értékes kardiovaszkuláris (szívre és érrendszerre ható) sajátságokat mutatnak. Mivel igen hatásos kalcium-antagonisták, az izomsejt kalcium által előidézett összehúzódását gátolják, vérnyomáscsökkentő és antianginás (koszorúértágító) hatásuk van, s így elősegíthetik a magas vérnyomás csökkenését és a szív tehermentesítését. A találmány szerinti vegyületek tehát — többek között - a kórosan magas vérnyomás és a koszorúérszűkület (angina pectoris) terápiáján? alkalmazhatók, s így hozzájárulnak a gyógyszerkincs bővítéséhez. Az (I) képletű vegyületek az ember számára gyógyszerként önmagukban, egymással keverve vagy olyan gyógyszerkészítmények formájában adagolhatok, amelyek lehetővé teszik az enterális (gyomor- bélrendszeren át történő) vagy parenterális (a gyomorbélrendszert megkerülő) alkalmazást, s amelyek leg alább egy (I) képletű vegyületnek hatásos adagján mint aktív komponensen kívül a szokásos, gyógyszerészeti szempontból alkalmas vivő- és adalékanyagokat tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények általában 0,5—90 súlyszázalék terápiásán hatásos vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti hatóanyagok orálisan (szájon át) például pilúlák, tabletták, lakkbevonattal ellátott tabletták, drazsék, granulátumok, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és aeroszol-keverékek alakjában adagolhatok. Az adagolás azonban rektális úton (végbélen át) - például végbélkúpok formájában — vagy parenterálisan — például injekciós oldatok alakjában - vagy perkután úton (bőrön át) — például kenőcsök vagy tinktúrák alakjában — is történhet. A gyógyszerkészítmények előállítását ismert módon végezhetjük. Ennek során gyógyszerészeti szempontból közömbös, szerves vagy szervetlen vivőanyagokat alkalmazunk. Pilulák, tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák előállítása céljából például laktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit használhatjuk. Lágyzselatinkapszulák és végbélkúpok esetében 6 5 10 15 20 2:5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
