194555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 194 b55 4 fordulhatnak racemátokként és ha több aszimmetrikus szénatom is van, több racemát keverékeként, valamint különböző optikailag aktív alakok formájában. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő) hogy ' a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Ind és A jelentése a már megadott és X1 jelentése X vagy NH2 -csoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxilcsoport..— egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Th jelentése a már megadott és X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző és ha XI jelentése NH2, akkor X-t, ellenkező esetben NH-csoportot jelentenek — b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben A' jelentése -(CH2)3-CO-, -CH2 -S-CH2 -CO- képletű csoport vagy jelentése azonos A jelentésével, 0 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport — a (b) képletű csoportban An” erős savból származó aniont jelent —, és Ind és Th jelentése a már megadott, azzal a kikötéssel, hogy nem lehet egyidejűleg A' jelentése A és Q jelentése (a) képletű csoport — redukálószérrel kezelünk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ind’ jelentése azonos Ind jelentésével, de az 1-es helyzetben még egy acilcsoportot, előnyösen aril-szulfonil-csoportot is tartalmaz, és A és Th jelentése a már megadott — szolvolizálószerrel, előnyösen bázissal kezelünk, és kívánt esetben i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az Ind csoport jelentése 5-ös és/vagy 6-os helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, a többi szubsztituens jelentése a már megadott, az 5-ös és/ vagy 6-os helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporiot tartalmazó vegyületből az alkoxiesoportot lehasítjuk, és/vagy ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott — savval történő kezeléssel fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott - az irodalomban leírt ismert módon (például Houben- Wcyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York) állítjuk elő a megadott reakcióra ismert és megfelelő reakciókörülmények között. Alkalmazhatunk ismert, az említett helyeken le nem írt reakciókörülményeket is. A kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ is előállíthatjuk úgy, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk azokat, hanem közvetlenül alakítjuk az (I) általános képletű vegyületekké. A (II) általános képletű indolszármazékokban X1 előnyösen X-t jelent, ennek megfelelően a (Ili) általános képletben X2 és X3 együtt NH csoportot alkot. Az X csoport előnyösen klór- vagy brómatom, lehet azonban jódatom, hidroxilcsoport vagy funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxilcsoport, különösen 1—6 szénatomos alkil-szuîfonil-oxi-csoport (például metán-szulfonil-oxi-csoport) vagy 6-10-szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy 1- vagy 2- naftalin-szulfonil-oxi-csoport). Ezek szerint az (I) általános képletű indol-származékokat különösen Ind-A-Cl vagy Ind-A-Br általános képletű vegyületeknek olyan (III) általános képletű tetrahidropiridin-származékokkal történő reakciója során állíthatjuk elő, amelyeknek képletében X2 és X3 jelentése együtt NH-csoport (ezeket a vegyületeket a későbbiekben (Illa) jelű vegyületeknek nevezzük). A (II) és (III) általános képletű vegyületek — a képletekben Ind, A, X-, X, Th, X2 és X3 jelentése a már megadott — részben ismertek. A nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületeket az ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket (A = = -CH2 —S—CH2 CH2 -csoport) előállíthatjuk például grammból és HS-CH2-CH2-X1 általános képletű tiolenből, ahol a tiolen például HS—Cll2—CH2-OH lehet. Az Ind-CHj-SO-O^CHiX1 és Ind-CH2- —S02— CH2— CM2— X1 általános képletű szuifoxidokat és szulfonokat az Ind—CH2— S—C^CHjX1 általános képletű tioéterek oxidációjával állíthatjuk elő. A (II) általános képletű primer alkoholokat (X1 =OH-csoport), például az Ind-(CH2 )4-OH-t vagy az Ind-CH2 —S-CH2 CH2 OH-t például a megfelelő karbonsav vagy ennek észtere redukciójával állíthatjuk elő. Tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogén vegyületekkel történő kezeléssel a megfelelő Ind-A—Hal általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A megfelelő szulfonil-oxi-vegyületeket az Ind-A—OH általános képletű alkoholoknak szulfonsav-kloridokkal történő átalakítása útján állíthatjuk elő. Az Ind—A—J általános képletű jódvegy ületek például a megfelelő p-toluolszulfonsavészterbői állíthatók elő kálium-jodiddal, az Ind-A-NH2 általános képletű aminok pedig halogenidekbőlftálimid káliummal vagy pedig a megfelelő nitrilek redukciójával. A képletekben Ind és A jelentése a már megadott A (Illa) jelű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a 4-piperidont M—Th általános képletű fémorganikus vegyülettel — a képletben M jelentése lítiumatom, MgHal általános képletű csoport és ebben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Th jelentése a már megadott — reagál ta tjük, majd a kapott vegyületet a megfeleld 4-Th4-hidroxi-piperidinné — a képletben Th jelentése a már megadott — hidrolizáljuk, és az így kapott vegyületet dehidratáljuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
