194555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 194 555 6 nek képletében X2 és X3 jelentése X és X jelentése a már megadott, a 3-Th-2-pentén-l,5-disav-diésztereknek — a képletben Th jelentése a már megadott — a 3- Th-2-pentén-l ,5-diolokká való redukciójával, majd adott esetben SOCI2 -dal vagy PBr3 -dal történő reakciójával állíthatók elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületeknek — a képletekben Ind, A, X1, X, Th, X2 és X3 jelentése a már megadott — a reakcióját aminoknak az irodalomból ismert alkilezési eljárása szerint folytatjuk le. A komponenseket adott esetben zárt csőben vagy autoklávban oldószer nélkül olvaszthatjuk össze. A vegyületeket reagáltathatjuk azonban indifferens oldószer jelenlétében is. Oldószerként megfelelőek például a szénhidrogének - így a benzol, a toluol, a xilol —, a ketonok — így az aceton, a butanon —, az alkoholok — így a metanol, az etanol, az izopropanol, az n-butanol —, az éterek — így a tetrahidrofurán, a dioxán -, az amidok - így a dimetilfonnamid vagy az N-metil-pirrolidon —, a nitrilek — így az acetonitril —, valamint adott esetben ezeknek az oldószereknek egymással vagy vízzel alkotott elegyei. Kedvező lehet savmegkötőszer — így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát ~ vagy más gyenge savaknak alkálifém- vagy alkáliföldfémmel, előnyösen kalciummal, nátriummal vagy káliummal képzett sójának, továbbá szerves bázisnak — így trietil-aminnak, dimetil-anilinnek, piridinnek vagy lanolinnak — vagy az Ind—A—NH2 általános képletű aminkomponensnek — a képletben Ind és A jelentése a már megadott — illetve a (Illa) jelű piperidinszármazéknak a feleslegben történő alkalmazása. A reakcióidő a reakciókörülményektől függően néhány perctől 14 napig terjedhet, a reakcióhőmérséklet 0—150 °C, általában 20—130 °C. Az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet redukálószerrel kezelünk, előnyösen —80 °C és + 250 °C közötti hőmérsékleten legalább egy inert oldószer jelenlétében. Redukálható (hidrogénatommal helyettesíthető) csoport különösen a karbonilcsoport oxigénatomja az aril-szulfoniloxi-csoport (például a p-toluolszulfonil-oxi-csoport), az N-benzolszulfonil-csoport, az N- benzilcsoport, az O-benzilcsoport és a hidroxilcsoport. A (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben Ind', A és Q és An~ jelentése a már megadott — például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet — Ind', A' és X1 jelentése a már megadott — a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójára megadott, körülmények között reagáltatunk. A redukciós reakcióban alkalmazott (IV) általános képletű savamidokat — a képletben A' jelentése —(CH2)3-CO- vagy —CH2 —S—CH2 —CO-csoport és O jelentése (a) képletű csoport — például az Ind'— -(CH2)3-COOH vagy Ind'-CH2-S-CH2-COOH általános képletű karbonsavakból — a képletekben Ind' jelentése a már megadott — állítjuk elő a (Illa) jelű tetrahidropiridinnel — a képletben X2 és X3 jelentése együtt NH-csoport és Th jelentése a már megadott — dehidratálószer, például karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodumid jelenlétében a már megadott inert oldószerekben, előnyösen tetrahidrofuránban. Ha az (I) általános képletű vegyületeknek - a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott — redukcióval történő előállításánál redukálószerként nascens hidrogént alkalmazunk, ezt például fémeknek gyenge savakkal vagy bázisokkal történő kezelésével állíthatjuk elő. így például alkalmazhatjuk cinknek alkálifém-hidroxiddal vagy vasnak ecetsavval alkotott elegy ét. Előnyösen alkalmazhatunk nátriumot vagy más alkálifémet alkoholban, így etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Felhasználhatunk alumínium-nikkel ötvözetet is alkalikus-vizes oldatban, adott esetben etanol alkalmazása mellett. Ugyancsak használható nátrium vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes oldatban. A reakciót heterogén fázisban is lefolytathatjuk, ekkor célszerűen egy vizes és egy benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk. Redukálószerként használhatunk továbbá előnyösen komplex fémhidrideket, így lítium-alumíniumhidridet, nátrium-bór-hidridet, diizobutil-alumíniumhidridet vagy NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2-t vagy diboránt, kívánt esetben katalizátorok, így bór-trifluorid vagy alumínium-klorid vagy lítium-bromid egyidejű alkalmazásával. Oldószerként főként étereket — így dietil-étert, di-n-bu.til-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, diglimet vagy, 1,2-dimetoxi-etánt —, valamint szénhidrogéneket — így benzolt. Ha redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk, az oldószer elsősorban alkohol — így metanol vagy etanol — továbbá víz vagy vizes alkohol lehet. A leírt eljárások szerinti redukciót előnyösen —80 C és + 150 °C közötti, különösen 0—100 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A savamidokban lévő —CO-csoport különösen előnyösen lítium-ahimínium-hidriddel alakítható —CH2- csoporttá, tetrahidrofuránban, 0—66 °C hőmérsékleten. Ennek során az indolgyűrű 1-es helyzetében lévő arilszulfonil-védőcsoportok is egyidejűleg lehasíthatók. A (IV) általános képletű piridíniumsót — a képletben 0 jelentése a (b) képletű csoport és An" jelentése előnyösen klór- vagy brómatom — nátrium-bór-hidriddei vízben, metanolban vagy etanolban vagy ezek elegyében redukálhatjuk az (I) általános képletű ve-, gyületekké — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott —, adott esetben bázis, így nátrium-hidroxid egyidejű adagolásával, mintegy 0—80 °C hőmérsékleten. Az N-benzil-csoport redukciós úton, nátriummal folyékony ammóniában hasítható le. A karbonilcsoporto(ka)t Wolff-Kishner módszerével is —CH2 -csoporttá redukálhatjuk például úgy, hogy a vegyületet abszolút etanolban, nyomás alatt, mintegy 150—250 °C hőmérsékleten vízmentes hidrazinnal kezeljük. Katalizátorként előnyösen nátriumaik ohoíá tot használunk. A redukciót lefolytathatjuk Huang-Minlon módszerével is, melynek során a reakciót magas forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
