194555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 555 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett}' indolszármazékok előállítására. A képletben ind jelentése adott esetben az 5-ös és/vagy 6-os helyzetben egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos O-alkil-, 1—4 szénatomos alkil-tio- vagy hidroxilcsoporttal, fluor- vagy klóiaíommal helyettesített indol-3- ii csoport, A jelentése -(CH2)4- vagy -CH2-S-CH2 CH2- csoport, és Th jelentése 2-tienifcsoport. A találmány szerinti eljárás kiterjed a vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. A találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen hatásosak a központi idegrendszerre, mindenek előtt dopamin- ! stimuláló (anti-Parkinson) hatásúak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott — Hemíparkinson-patkányoknál indukálják az ellenoldali forgási viselkedést [meghatározva Ungerstedt et al. módszerével, Brain Res. 24, (1970), 485 -493] és gátolják a stirális receptorokon a triciumos dopamin-agonisták és -anlagonisták kötődését [meghatározva Schwarz et al. módszerével, J. Neuorochemistry, 34, (1980), ! 772—778 és Creese et al. módszerével, European i L. Pharmacol., 46, (1977), 377—381 j. A vegyületek; altatott patkányokon gátolják a nyelv—állkapocs-: reflexet [meghatározható Bamett et al. szerint, European J. Pharmacol. 21. (1973), 178-182, és ÎJhan et al. szerint, European J. Pharmacol. 33, (1975), 61-64]. A vegyületek ezen kívül fájdalomcsillapító hatásúak. Az (!) általános képletű vegyületek - a képletben Ind, A, Th jelentése a már megadott — és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik tehát gyógyszerek hatóanyagaként, valamint más gyógyszerhatóanyagok előállításánál közbenső termékként szolgálnak. Az Ind és A csoportokban az alkilcsoport előnyösen meti! csoport., továbbá etil-, n-propil-, izopropih, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az O-alkil-csoport előnyösen metoxiesoport, továbbá etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport. Az 1-4 szénatomos aikil-tio csoport előnyösen metil-tio-csoport, továbbá lehet etil-tio-, n-propil-tio-, izopropil-tio-, n-butil-tio-, ízobutil-tio-, szek-butil-tio- vagy tercbutil-tio-csoport. Az Ind csoport különösen helyettesítetlen indol-3- il-csoportot jejent. Ha azonban az Ind csoport mégis helyettesített indol-3-íl-csoportot jelent; előnyösen egyszeresen helyettesített, különösen az 5- vagy 6-os helyzetben. Minden esetben a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek. Az indolcsoport benzolgyűrűjének előnyös szubsztituensei a metil-, az etil-, a metoxi-, az etoxi-, a hidroxilcsoport, a fluor-, klóratom. Előnyösek tehát Ind jelentésében a következő csoportok: indol-3-ilesoport, továbbá 5-, 6-meti!-indol-3-il-, 5-, 6-etil-indol- 3-11-, 5-, 6-metoxi-indol-3-il-, 5-, 6-etoxi-indol-3-il-, 5- , ó-hidroxi-indol-3-il-, 5-, 6-fluor-indol-3-il-, 5-, 6 klór indol-3-il-, 5,6-dimetil-indoi-3-il-, l-metii-5-, vagy 6- metoxi-indol-3-iî-, l-metil-5-, vagy 6-fluor-indol-3-il-, 1- metil-5- vagy 6-klór-indo!-3-il-, 2-metil-5-, vagy 6- metoxi-indol-3-il-, 2-metil-5-, vagy 6-fluor-indol-3 ü-, 2- metil-5-, vagy 6-klór-indol-3-il-, 5-fluor-6-metiíindol-3-il-, 5-metil-6-klór-índol-3-il-, 5-klór-6-metil' indol-3-il-, 5,6-dimetoxi-indol-3-il-, 5,6-diklór-indol-3- il-csoport. Az A csoport előnyösen -(CH2 )4-csoport. Th jelentése 2-tienil-csoport. Találmányunk különösen olyan vegyületek előállítására vonatkozik, melyeknek képletében a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, különösen az előzőekben megadott előnyös jelentésű. Meghatározott előnyös vegyületeket a következő (la)— (Ik) jelöléssel láthatunk el. Ezek a vegyületek megfelelnek az (I) általános képletnek, ahol külön nem neveztük meg a szubsztituenseket, ott az (I) általános képletnél mégadott definíció érvényes. (la) jelű vegyületek: Ind jelentése indol-3-il-, metil indol-3-il-, dimetiiindol-3-il-, metoxi-indol-3-il-, dimetoxi-indol 3-il, metü-tio-indol-3-il-, hidroxi-indol-3-il-, dihidroxi-indol-3- il-, fluor-indol-3-il-, klór-indol-3-il-, diklór-indol-3- il-, a szubsztituensek 5- vagy 6-os helyzetűek. (lb) jelű vegyületek: Ind jelentése indol 3-il-, 5- vagy ónietil-indolő-il-, 5,6-dimetil-indol-3-il-, 5- vagy 6-metoxi-indol-3-ih, 5,6 dimetoxi-indol-3-ií , 6-metil-tio-indol-3-il-, 6- hidroxi-indol-3-il-, 5-klór-indol-3-il- vagy 5-fluor indol-3-il-csoport. (lc) jelű vegyületek: Ind jelentése indol-3-il- vagy 5,6-dimetoxi-indcl- 3-il-csoport. (ld) jelű vegyületek: A jelentése -(CH2 )4 -csoport, (le) jelű vegyületek: A jelentése —CH2 —S—CH2 CH2 -csoport, (ïg) jelű vegyületek: Ind jelentése indol-3-il-, 5,6-dimetil-indol-3-il-, 6- metoxi-indol-3-il-, 5,6-dimetoxi-indol-3-il-, 6-hidroxiindol-3-iI-, 5-fIuor-indol-3-il- vagy 5-klór-indol-3-ilcsoport. A jelentése -(CH2)4- vagy -CII2 —S-CH2 CH2 csoport és Th jelentése 2-tienil-csoport. (lh) jelű vegyületek: Ind jelentése indoî-3-il- vagy 5,6-dimetoxi-indoI- 3-il-csoport, A jelentése ~(CH2)4- vagy -CH2-S-CH2 CH2 csoport és Th jelentése 2-tienil-csoport. (li) jelű vegyületek: Ind jelentése indol-3-il- vagy 5,6-dimetoxi-indol- 3-il-csoport, A jelentése -(CH2 )4 -csoport és Th jelentése 2-tienil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetrikus szénatommal rendelkezhetnek. így eiő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
