194552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-2H-1-benzotiopiran-2-on származékok előállítására
3 194 552 4 Az 1. példa szerinti előnyős vegyidet, a 3-[3-<4rbróm - ( 1,17 - bifenil) - 4 - il) - 1,2,3,4 - tetrahidro -1 - naftil]-4-hidroxi-2H-l -benzo-tiopirán-2-on kifejezetten felülmúlja az oxigéntartalmű megfelelő vegyület (A) hatását. Az összehasonlító próbákat a következő objektumokon végeztük el: Rattus rattus (kumafenre rezisztens törzs); Mus musculus (kumafenre érzékeny törzs); és Mus musculus (kumafenre rezisztens törzs). A kapott eredmények a következő 3 táblázatban láthatók. IV. táblázat Rattus Rattus-on végzett kísérlet (kumafenre rezisztens törzs) Vegyület Dózis Alkalmazás tartama Pusztulás (1.) 5 ppm 2 nap 20/20 A 5 ppm 2 nap 11/20 V. táblázat Mus musculuson végzett kísérlet (kumafenre érzékeny törzs) Vegyület Dózis Alkalmazás tartama Pusztulás (1) A 5 ppm 5 ppm 7 nap 7 nap 20/20 15/20 VI. táblázat Mus musculuson végzett kísérlet (kumafenre rezisztens törzs) Vegyület Dózis Alkalmazás tartama Pusztulás (1 ) A 5 ppm 5 ppm 7 nap 7 nap 10/10 7/10 E táblázatok adatai azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek esetében a benzo-tiopirángyűrű jelenléte a benzopirán-analógokhoz viszonyítva nagyobb fokú aktivitást eredményez. Egy másik nem várt hatás a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kisebb toxieitása az oxigéntartalmú homológokhoz viszonyítva, amit nem rágcsáló fajtákon állapítottunk meg. Például a következő kísérletet hajtottuk végre Beagle” fajtájú kutyán: « 3 kutya 50 jug/kg találmány szerinti, 1 képletű vegyületet kapott naponta, orális úton, 3 kutya pedig azonos kísérleti körülmények között azonos dózisú A vegyületet kapott. A biológiai megfigyelés magában foglalja a Quick-idő meghatározását, melynek során a próbát leállítjuk, amikor eléri a 300 másodpercet. A mellékelt I. ábra görbéi szemléltetik a Quick-idő megnyúlására gyakorolt hatást Beagle-kutyánál; a Quick-időt másodpercekben az ordinátára, és a kezelés időtartamát napokban az abszcisszára vittük fel. Az 12. és 3. görbe az A vegyüld hatásának és a 4., 5. és 6. görbe az 1 képletű vegyület hatásának felel meg. Az M betű az állat halálának idejét jelzi. Emellett megfigyeltük, hogy az A vegyülettel kezelt kutyák esetében a halál nagyon gyorsan bekövetkezik, már a Quick-idő növekedésekor, ami lehetetlenné teszi az ellenszerrel való kezelés alkalmazását. Ezzé! szemben a találmány szerinti (1) képletű vegyület esetében a Quick-idő meghosszabbodása és a klinikai állapot romlása fokozatos. Amikor a Quick-idő eléri a 300 másodpercet, idő van a K] vitaminnal való klasszikus védő kezelés alkalmazására: 5 mg/kg intravénás injekció, orális kezeléssel felváltva. Ilyen módon a 3 kutyánál a Quick-idők gyorsan és véglegesen viszszaállnak r normális értékekre. A találmány szerinti vegyületek, és különösen az 1. példa vegyülete, rágcsálóirtó hatásúak, alvadásgátló anyagok. Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak, a találmány hatókörének korlátozása nélkül. 1. példa 3-[3-<4'-bróm-(l, I,-bífenil)4-il>-l, 2,3,4- tetrahidro-l-naftil]-4-hidroxi-2H-lbenzo-tjopirán-2-on. C31H23 Br02 S (1 képlet) Molekulasúly = 539,47 14,2 g (0,08 mól) 4-hidroxi-2H-l-benzo-tiopirán-2-on és 30,2 g (0,08 mól) S-^-bíóm-O .l^bifeniljA- il]-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol 60 ml ecetsawal készült oldatát 110°C-ra melegítjük. Ezután hozzáadunk 2,6 ml tömény kénsavat és a melegítést 3 óráig folytatjuk. Lehűlés után a reakció keveréket vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot híg nátronlúg-oldattal mossuk, és a képződött oldhatatlan olajat dekantáljuk és felvesszük lOn sósavoldatban. Etilacetáttal extraháljuk, bepároljuk es a kapott olajat szilikigéloszlopra visszük fel és kloroformmal eluáljuk. A kapott szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk. 9,5 g (22% kitermelés) fehér szilárd anyagot kapunk. ÍR (infravörös spektrum): vC = O: 1600—1620 cm"1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
