194548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok előállítására
9 194 548 10 A = 2-metoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-etil]amino-karbonil-metil>-benzoesav B = 2-etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butiljamino-karbonil-metiD-benzoesav C = 2-metoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav D = 2-etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)-aminokarbonil-metilj-benzoesav E = (+)-2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]ainino-karbonil-metiD-benzoesav F = 2-etoxi-4-(N-[l -(2-piperidino-fenil)-l-etil]amino-karbonil-metil>-benzoesav G = 2-etoxi-4-(N-[l-(2-pirrolidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-inetiD-benzoesav nátriumsója H = 2-etoxi-4-(N-{l-(2-hexametilén-imino-fenil)-lbutil]-amino-karbonil-inetil)-benzoesav I ~ 2-metoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav K = 2-n-propoxi-4<N-[l-(2-piperidino-fenil)-lbutilj-amino-karbonil-metiD-benzoesav L = 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-pentil]amino-karbonil-metiJ)-benzoesav és M = 2-etoxi-4-[N-(4-metil-a-feni!-2-piperidinobenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav vércukorszint csökkentő tulajdonságukra nézve a következőképp vizsgáltuk: Vércukorszint csökkentő hatás A vizsgálandó vegyületek vércukorszint csökkentő hatását 180—220 g súlyú, saját tenyésztésű nőstény patkányokon vizsgáltuk. A patkányok a kísérlet megkezdése előtt 24 órával nem kaptak táplálékot. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül a kísérlet megkezdése előtt 1,5 %-os metil-cellulózban szuszpendáltuk és a szuszpenziót a patkányba garatszondával juttattuk be. A vérvétel a hatóanyag beadása után közvetlenül történt, valamint 1, 2, 3 és 4 órával utána, mindig a rctroorbitalis venaplexusból. Az így kapott 50 pl vért 0,5 ml 0,33 N perklórsavval fehérjementesítettük, és centrifugáltuk. A felső tiszta fázisból hexokináz módszerrel határoztuk meg 45 a glukóz tartalmat, analitikai fotométer segítségével. A statisztikus kiértékelés a Student-féle t-teszt alapján történt, p = 0,05 szignifikációs határnál. A következő táblázat a talált értékeket százalékban mutatja a kontroll állatokhoz képest: A hatóanyagok vércukorszint csökkentő hatásának vizsgálatánál még 10 mg/kg p.o dózisnál sem lehetett semmiféle toxikus mellékhatást kimutatni. Az új vegyületek gyakorlatilag nem toxikusak, 5 például 5 hím és 5 nősténypatkányból álló csoportban csupán 1 pusztult el a 14 napos utómegfigyelési idő alatt, a B és D hatóanyagoknak egy egyszeri 2000 mg/kg p.o. dózisú alkalmazása után (szuszpenzió 1 %-os metil-cellulózbn i). 10 Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik alkalmasak a Diabetes mellitus (cukorbaj) kezelésére. Erre a célra a hatóanyagokat, adott esetben más hatóanyagokkal való 15 kombinációban a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká vagy szuszpenziókká dolgozhatjuk fel. Az egyszeri dózis felnőtteknél napi 1—2X1—50 mg, előnyösen azonban 2,5—20 mg. A következő példák a találmányt magyarázzák: 1. példa ^ 2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]-amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter 1,84 g (7,9 mmól) l-(2-piperidino-fení!)-l-butil- 2Q aminnak 19 ml acetonitrillel készült oldatához adunk egymásután 2 g (7,9 mmól) 3-etoxi-4-etoxi-karbonilfenil-ecetsavat, 2,46 g (9,38 mmól) trifenil-foszfint, 1,7 ml (12,3 mmól) trietil-amint és 0,76 ml (7,9 mmól) széntetrakloridot, és a reakcióelegyet 2 napig kever- 25 jük szobahőmérsékleten. Végül a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot etilacetát/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bcpároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, toluol/aceton = 40 =5:1 eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 81 %). Olvadáspontja: 113-115 °C (petroléterből átkristályosítva). Az 1. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket: Hatóanyag 1 1 mg/kg 2 3 4 h 1 0,5 mg/kg 2 3 4 h A '-37-46-23-14 B-38-49-38-33-43-36-34-35 C-38-A 1-38-34 D-42-54-37-34 1 • E-40-39-36-36 F-44 —44-40-30 6
