194548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok előállítására
7 194 548 8 ben, így metanolban, etanolban, vizes etanolban, jég-j ecetben, etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-fonn-1 amidban, előnyösen például szobahőmérsékleten és! 1—5 bar hidrogénnyomáson. ; Az alkohol utólagos oxidációját célszerűen oxi- ! dálószerrel, például piridínium-klór-kromáttal vagy: mangán-dioxiddal végezzük el, a megfelelő oldószerben, így kloroformban vagy diklór-metánbán, —10 °C és 50 °C közötti, előnyösen azonban 0 °C és 20 °C ; közötti hőmérsékleten. A megfelelő hidrazinnak a megfelelő reakcióképes karbonsavszármazékkal való reakciójával kapott szulfonsav-hidrazid utólagos diszproporcionálódását bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében váltjuk ki, a megfelelő oldószerben, így etilén-glikolban, 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 160-170 °C-on. Az utólagos racemátbontást célszerűen oszlopvagy HPL-kromatográfiával végezzük, királis fázison való diasztereomer adduktok vagy komplexek képzésével. A kapott (I) általános képletű vegyületeket továbbá sóikká, főleg szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk át. Savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav; bázisként a nátríum-hidroxid, káliumhidroxid, kalcium-hidroxid, ciklohexil-amin, etanolamin, dietanol-amin, trietanol-amin, etilén-diamin vagy a lizin. A kiindulási vegyületekként használt (II)—(X) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, illetve magukban ismert eljárásokkal megkaphatok. így például (II) általános képletű vegyületet nyerünk a megfelelő nitrilnek lítium-alumínium-hidriddel vagy katalitikusán gerjesztett hidrogénnel való redukciójával; vagy a megfelelő nitrilnek a megfelelő Grignard- vagy lítiumvegyülettel való reakciójával, és az ezt követő lítium-alumínium-hidrides redukciójával, vagy az ezt követő ketiminné való hidrolízisével, amit végül katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, komplex fém-hidriddel vagy naszcens hidrogénnel redukálunk; a megfelelő ftálimidovegyület hidrolízisével, illetve hidrazinolízisével; a megfelelő ketonnak ammónium-formiáttal való reakciójával, és ezt követően nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében ammóniumsóval végzett hidrolízissel; a megfelelő oxiinnak lítium-alumínium-hidriddel, katalitikusán geijesztettvagy naszcens hidrogénnel való redukciójával; a megfelelő N-benzil- vagy N-l-fenil-etil- Schiff-bázisnak például komplex fém-hidriddel éterben vagy tetrahidrofuránban, —78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végzett redukciójával, és a benzil- vagy az 1-fenil-etilcsoportnak katalitikus hidrogénezéssel végzett ezt követő lehasításával; a megfelelő alkoholnak kálium-cianiddal, kénsavban végzett Ritter-reakciójával vagy a megfelelő vcgyületnek Hofmann-, Curtius-, Lossen- vagy Schmidtféle lebontási reakciójával. Az igy kapott olyan (II) általános képletű amint, aminek királis centruma van, például optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sók frakcionált kristályosításával, és a sóknak adott esetben acilszármazék formájában, oszlop- vagy HPL-kromatográfiával végzett ezt követő szétválasztásával való racemátbontással nyerjük, vagy diasztereomer vegyületek képzésével, amik elválasztással és az ezt követő hasítással enantiomerjeikké válnak szét. Továbbá optikailag aktív (II) általános képletű amint nyerhetünk a megfelelő ketimin enantio-szelektív redukciójával, amit olyan komplex bór- vagy alumínium-hidridekkel végzünk, amelyekben a hidridhidrogénatomok egy részét optikailag aktív alkoholátrészek helyettesítik, vagy hidrogénnel végzünk a megfelelő királis hidrogénező katalizátor jelenlétében, illetve analóg módon a megfelelő N-benzil- vagy N-(lfenil-etil)-ketiminből vagy N-acil-ketiininből, illetve enamidból kiindulva, a benzil-, l-feníl-etii- vagy az acilcsoportnak adott esetben ezt követő lehasításával. Továbbá optikailag aktív (II) általános képletű amint nyerhetünk a megfelelő, a nitrogénatomon királisan szubsztituált ketimin vagy hidrazon diasztereoszelektív redukciójával, amit olyan komplex vagy nem komplex bór- vagy alumínium-hidridekkel végzünk, amelyekben adott esetben a hidridhidrogénatomok egy részét a megfelelő alkoholét-, fenolét- vagy alkilrészek helyettesítik, vagy hidrogénnel végzünk a megfelelő hidrogénező katalizátor jelenlétében, és adott esetben ezt követően a királis segédcsoportnak katalitikus hidrogenolízissel vagy lűdrolízissel való lehasí. tásával. Továbbá optikailag aktív (II) általános képletű amint nyerhetünk a megfelelő fémorganikus vegyületnek, előnyösen Grignard- vagy lítiuinvegyületnek a megfelelő, a nitrogénatomon királisan szubsztituált aldiminen való díasztereoszelektív addícíójával, az ezt ; követő hidrolízissel, és adott esetben ezt követően a ! királis segédcsoportnak katalitikus hidrogenolízissel ' vagy hidrolízissel való lehasításával. A kiindulási vegyületekként használt (IV), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő aminnak a megfelelő karbonsavval, illetve reakcióképes származékával való reakciójával nyerjük, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportnak ezt követő lehasításával. A kiindulási vegyületként használt (V) általános képletű vegyületet a megfelelő karbonilvegyület redukciójával vagy a megfelelő karbonilvegyületnek a megfelelő Grignard- vagy lítiumreagenssel való reakciójával állítjuk elő. A kiindulási vegyületként használt (X) általános képletű vegyület a megfelelő iminovegyületnek vagy fémorganikus komplexeinek a megfelelő karbonsavval vagy reakcióképes származékaival való acilezésével, és adott esetben az észtercsoportnak ezt követő lehasításával állítjuk elő. Mint ezt már említettük, az (I) általános képletű, új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg az intermedier anyagcserére kifejtett hatásuk, különösen azonban vércukorszint csökkentő hatásuk. Például a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
