194543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-hidroxi-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 543 2 63. példa l,4-Dihidro-2,6-dime til-4-(3-nitro-fenil)-piri din-3,5- dikarbonsav-izopropil-<l l-N-[2-hidroxi-3-(4-aminokarboníI-metíI-fenoxi)-l-propil]-N-[2-hidroxi-3- ( 1 -naftiloxi)-1 -propil]-amino-un deciD-észter [(10) képletű vegyület] 1,0 g (1,37 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3 ,5-dikarbonsav-izopropil-<l l-[2-hidroxi-3- (l-naftiloxi)-l-propil]-amino-undecil>-észter és 0,57 g (2,74 mmól) l-(4-amino-karbonil-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropán 20 ml izopropanolban készült oldatát 18 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a képződött maradékot az 1. példával analóg módon oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen tisztítjuk. Az eluátum bepárlásával kapott kristályos maradékot vákuumban 40 C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,62 g (az elméleti 48,8 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,05 (1. rendszer). 64. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-metil-(2-N-[ 2-hidroxi-3-( 1 -naftiloxi)l-propil]-N-metil-karbonil-amino-etil>-észter [(11) képletű vegyület] 1,73 g (3,0 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - metil - <2 - [2 - hidroxi- 3-(l-naftiloxi)-l-propil]-amino-etiI)-észter és 332 mg (3,3 mmól) trietilamin 20 ml dioxánban készült oldatát cseppenként 337 mg (1,1 mmól) acetanhidrid 2 ml dioxánban készült oldatával elegyítjük és az adagolás befejezése után s reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A dioxános oldat bepárlása után a reakcióelegyet metilénkloridban felvesszük és hígított sósavval, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd a metilénklorid-fázist nátriumszulfáton szárítjuk. A szerves fázist lepároljuk, majd a képződött maradékot oszlopkromatográfiásan, a 17. példával analóg módon tisztítjuk. így 0,9 g (az elméleti 48,6 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,37 (1. rendszer). 6.5. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-izopropil-<3-N-etoxi-karbonil-N[2-hidroxi-3-(l -naftiloxi)-! -propil]amin o-propil>-észter [(12) képletű vegyület] 2,2 g (3,6 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-<3-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)-l-propil]-amino-propil>-észtert 400 mg (4,0 mmól) trietilaminnal együtt 20 ml metilénkloridban oldunk és 10 °C hőmérsékleten cseppenként 391 mg (3,6 mmól) klór-szénsav-etilészter 2 ml metilénkloridban készült oldatával elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 35. példával analóg módon feldolgozzuk. így 1,74 g (az elméleti 70,1 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,21 (CH2Cl2/EtoAC = 5:1). 66. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-metil-<2-N-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propil]-N-fenil-amino-karbonii-amino-etil>-észter [(13) képletű vegyület] 2,3 g (4,0 mmól) l,4-diliidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofe nil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - metil - (2 - [2 - hidroxi- 3 (l-naftiloxi)-l-propil]-amino-etil>-észter 30 ml metilénkloridban készült oldatát 10 °C hőmérsékleten cseppenként mg (4,0 mmól) fenil-izocíanát 5 ml metilénkloridban felvett oldatával elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 35. példával analóg módon feldolgozzuk. így 2,25 g (az elméleti 81,0 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,29 (CH2 Cl2 /EtoAC= = 5:1). 6 7. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-izopropil-<2-N-[2-hidroxi-3- (1-naftiloxi)-l-propil]-N-tozil-aminopropiD-észter [(14 képletű vegyület] 2,5 g (4,0 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(3-[2-hidroxi-3-(lnaftiloxi)-l-propil]-amino-propil>-észtert és 350 mg (4,4 mmól) piridint 15 ml metilénkloridban oldva 10 °C hőmérsékleten cseppenként 839 mg (4,4 mmól) toluolszulfonil-klorid 5 nil metilénkloridban felvett oldatával elegyítünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 35. példával analóg módon feldolgozzuk. így 2,1 g (az elméleti 68,3 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,44 (CH2Cl2/EtoAC = 5:1). Analóg módon állíthatók elő a következő (1c) általános képletű vegyületek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8
