194537. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 9-karbamoil-9-(3-amino-propil)-fluorén-származékok előállítására
1 194 537 2 A közelmúltban felfedezték, hogy a 9 - (amino - alkil) - fluorének antiarritmiás hatással rendelkeznek; lásd például a 4,197,313 számú és a 4,277,495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat. Az egyik legértékesebb molekulacsoportot a 9 - karbamoil - 9 - (amino - alkil) - fluorének alkotják, ezek közül az egyik vegyület a 9 - karbamoil - 9 - (3 - [izopropil - amino] - propil) - fluorén általános néven indecainidként ismert. A 4,282,170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a 9 - karbamoil - 9 - (3- amino - propil) - fluorén szintézisét, amely az indecainid szintézisének közbenső terméke és amelyet a 9 - karbamoil - 9 - (2 - ciano - etil) - fluorén hidrogénezésével állítottak elő. A hidrogénezési reakciót legelőnyösebben savas közegben, előnyösen jégecetben hajtják végre, habár kívánt esetben szerves oldószer, például cianol is alkalmazható. Kimutattuk, hogy a 4,282,170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leirt hidrogénezési eljárásban észlelhető mennyiségű (II) és (III) képletű fluorén dimer és trimer termék is keletkezik. Ezeknek a termékeknek az eltávolítása rendkívül nehéz, és általában a további reakcióban isjelen vannak, valamint a végtermékben is megtalálhatók. A találmány tárgya javított eljárás a 9 - karbamoil- 9 - (2 - ciano - etil) - fluorén hidrogénezésére. A találmány szerinti javított eljárásban kisebb mennyiségű fenti fluorén dimer és trimer melléktermék keletkezik és így lehetővé teszi tisztább gyógyszerészeti anyag készítését. A találmány tárgya javított eljárás (ciano - etil) - fluorén (amino - propil) - fin zenné történő átalakítására. A találmány tárgya részletesebben, javított eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R hidrogénatom vagy izopropilcsoport. melynek során a (IV) képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd adóit esetben alkiiezzük, oly módon, hogy a reakciót a jégecetnél erősebb savas közegben végezzük. A találmány szerinti előnyös eljárásban a hidrogénezést trifluor-ecetsav jelenlétében végezzük. Más, előnyös foganatosítási mód szerint a hidrogénezést ásványi sav, például sósav jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásban 9 - karbamoil - 9 - (2 - ciano - etil) - fluorént jégecetnél erősebb savas közegben katalitikusán hidrogénezzük. Mint ezt a 4.282.170 számú amerikai szabadalmi leírásban leírták, a (ciano - etil) - fluorén ciano-csoportjának hidrogénezését bármely szokásosan alkalmazott hidrogénezési katalizátor, például platina, palládium, nikkel, ródium és ruténium alkalmazásával végre lehet hajtani. Az eljárást általában körülbelül 0,1 — 0,4 MPa hidrogénnyomás alatt, és körülbelül 20-70 °C hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti hidrogénezési eljárást lényegében bármely szerves oldószerben elvégezhetjük; az egyetlen feltétel, hogy körülbelül 1 mól vagy több ekvivalens jégecetnél erősebb sav legyen jelen a reakcióelegyben. Az eljárásban alkalmazható szerves oldószerek például alkoholok, éterek, aromás vegyületek, amidok, szerves és szervetlen savak és savak keverékei lehetnek. Például a találmány szerinti eljárás megfelelően végrehajtható alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban, a (ciano - etil) - fluorénre vonatkoztatva legalább egy mól ekvivalens erős sav, mint például 12 n sósav jelenlétében. A találmány szerinti eljárásban bármely a jégecetnél erősebb sav alkalmazható. Ezek azok a savak, amelyek 25 'C-on a jégecet pKa értékénél, azaz 4,75- nél kisebb pKa értékkel rendelkeznek. Előnyösen azok a savak alkalmazhatók, amelyek pKa értéke 2,0 értéknél kisebb, legelőnyösebben pedig az 1,0 értéknél kisebb pKa értékű savakat használhatjuk. Ilyen alkalmazható erős savak, például a benzoiszulfonsav, bármely amino - benzolszulfonsav, ovagy m - bróm - benzoesav, triklór - ecetsav, klór - benzoesav, (2 - klór - fenoxi) - ecetsav. (3 - klór fenoxi) - ecctsav, dime ti! - malonsav, dinikotinsav, difenil - ecetsav, fluor - benzoesav, hangyasav, fluor - ecetsav, gtikdsav, hippi rsav, 2 - hidroxi - benzoesav, 2 - jód- benzoesav, itakonsav, lutidinsav, maleinsav, malonsav, mcTakíiUsav, mctil - malonsav, naftoiszulfonsav, a - naftoinsav, oxálsav, o - ftálsav, kinolinsav, szulfanilsav, a - borostyánkősav, triklór - ecetsav, trifluor - ecetsav, 2,4,6 - trihidroxi - benzoesav, és más hasonló szerves sav. Szei-vetlen savakat ugyancsak alkalmazhatunk, ilyen savak például az arzensav, a krómsav, a hidrogénfluorid, a sósav, a hidrogénjodid, a salétromsav, a perjódsav, a foszforsav, a pirofoszforsav, a szelénsav, a kénsav, és hasonlóan erős szervetlen savak. Ugyan a találmány szerinti eljárás mechanizmusa nem teljesen felderített, feltehetően az erős sav, amelynek alkalmazása megkívánt, elsődlegesen a 9 - (3 - amino - propil) - fluorén aminocsoportjával reagál, és azzal savaddiciós sót képez. Amikor az elsőrendű aminocsoport savaddiciós sóként protonálódott, ez nem képes további reakcióra más közbenső reakció termékekkel és így rém képes dimer és trimer melléktermékek képzésére. A találmány szerinti hidrogénezési eljárás, amenynyiben szobahőmérsékleten és körülbelül 0,1 - 0,4 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával hajtjuk végre, általában körülbelül 2 — 24 óra alatt befejeződik. A találmány szerinti eljárásban keletkezett 9 - karbamoil - 9 - (3 - amino - propil) - fluorén a szokásos eljárásokkal könnyen izolálható. Például a reakcióclcgyből a katalizátort leszűrhetjük cs vákuumban bcpárolhatjuk. így az oldószert eltávolíthatjuk. Az (amino - propil) - fluorén terméket izolálhatjuk és savaddíciós sóként kristályosíthatjuk, vagy kívánt esetben a sót bázis, mint például nátrium-hidroxid vagy ammónium-hidroxid segítségével semlegesíthetjük és elsőrendű amint kaphatunk. Az amint vagy a savaddíciós sót szokásos eljárással, például a 4,197,313 számú vagy a 4,282,170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárásával alkilezhetjük. A találmány szerinti előnyös eljárásban a 9 - karbamoil - 9 - (3 - amino - propil) - fluorént nem izoláljuk, hanem in situ tovább reagáltatjuk és N-alkil származékot, így 9 - karbamoil - 9 - (3 - [izopropil - amino]- propil) - fluorént állítunk elő. Az alkilezést úgy hajtjuk végre, hogy először a felesleg savat semlegesítjük például bázis, mint például nátrium - hidrogén - karbonát hozzáadással, majd a hidrogénezési reakcióclcgyhez aldehidet vagy ketont adunk, és a reakcióclcgyet további hidrogénezésnek vetjük alá. Az aldehid vagy keton a 9 - karbamoil - 9 - (3 - amino - propil) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
