194533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftalin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 194 533 6 nyiscge függ a kezelendő személy vagy állat állapotától is; ez a mennyiség általában a gyógyszerkészítmény 0,001 - 10 tömeg %-a, előnyösen 0,01-1 tömeg %-a lehet. Ilyen hatóanyagtartalmú készítményekkel előnyösen érhető cl a kívánt pszoriazis-clicncs hatás, anélkül, hogy számottevő nemkívánatos mellékhatás lépne fel a kezelt betegen. Az alábbiakban a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módját ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket az alább ismertetendő (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket — amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, m jelentése azonban 0-tól különböző, tehát 1 vagy 2 - előnyösen a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatjuk elő; a renkcióvázlal valamennyi képletében R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező, m pedig 1 vagy 2. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket a J. Am. Chem. Soc., 7fí, 3165 (1948) és 71, 3615 (1949) közleményekben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. Valamely szubsztituált butadiént oldószerben, például ecetsavban 1,4-benzokinonnal reagáltatunk — 10 °C és +30 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten, 24-72, előnyösen 40 - 48 óra hosszat. A kapott (II) általános képletű 5,7 - dihidro - vegyületet azután elkülönítjük a reakcióelegyből és valamely oxidálószcrrcl, például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel vagy hasonlóval kezeljük az idézett közleményekben leírt módon, amikoris az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (íl) általános képletű vegyületet kapunk. Az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a naftukinon-szárma zéknak valamely R2—COOH általános képletű savval — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — való reagáltatása útján állítjuk elő. Az említett sav és a naftokinon-származék acetonitrillel készített oldatát szulfolán és valamely fém-nitrát, például ezüst-nitrát jelenlétében 50-100 °C előnyösen 55-75 °C hőmérsékletre melegítjük, majd valamely perszulfát-só, például diammónium-perszulfát oldalát adjuk cscppenként hozzá. Az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet azután a szokásos módszerekkel, például kromatográfiával különítjük el a reakcióelegyből. A (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyület szerves oldószerrel, példáiul jégecetlel, nitro-benzollal, széntetrakloriddal vagy hasonlóval (előnyösen jégecettel) készített oldatába szobahőmérsékleten klórgázt buborékoltatunk. Az így kapott (III) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből, majd a kapott termeket oldószerben, például ecetsavban, megfelelő katalizátor, mint nátrium-acetát, jód, vas(III)-klorid, dimetil-formamid vagy valamely alkohol jelenlétében 1/2-4 óra, előnyösen 1 — 2 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, amikoris a (IV) általános képletű megfelelő vegyülethez jutunk. Az (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, például nátriummetoxiddal vagy -fenoxiddal történő reagáltatás útján; ezt a reakciót vízmentes oldószerben, például metanolban, diinctil-formamidban vagy hasonlókban folytatjuk le; az oldószert azalkoxicsoport alkilláncának hosszúsága szerint célszerű megválasztani. A reakcióelegyet 1/2-3 óra, előnyösen 1/2-1 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A kapott (V) általános képletű vegyületet azután a szokásos módszerekkel, például kristályosítással különítjük el a reakcióelegyből. A (IV) általános képletű vegyületek alkoholos oldatban valamely erős bázissal, például kálium-hidroxid metanolos oldatával való kezelés, majd a kapott terméknek a megfelelő haiogeniddel vagy alkohollal '.aló alkilezése.útján az alább ismertetendő (VIII) általános képletű vcgyiiletekké alakíthatók át; ezek a reakciók az ,uább ismertetendő 2. rcakcióvázlat szerinti eljáráshoz hasonló módon folytathatók le. A fentebb ismertetett eljárás során felhasználásra kerülő hutadién-köztitermékek, mint a 2 - klór - 1,3- butadién (kloroprén), 2 - metil - 1,3 - butadién (izoprén), 2 - etil - 1,3 - butadién, 1 - meloxi - 1,3 - butadién, 2 - fenil - 1,3 - butadién, 1 - fenil - 1,3 - butadién és hasonlók a kereskedelemben (például a I’fallz and Bauer Chemical Co. cég gyártmányaként) beszerezhetők; a 2 - bróm - 1,3 - butadién és 2 - fluor- 1,3 - butadién a szakmabeliek által ismert eljárásokkal, például a J. Am. Chem. Soc., 55, 786 (1933) közleményben vagy a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R’, R2, R3 és m jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel- a csatolt rajz szerinti 2. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással is előállíthatok. Az eljárás kiindulási vegyületeként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületek ismertek és a kereskedelemben beszerezhetők, vagy pedig a (II) általános képletű vegyület.ek fentebb ismertetett előállítási módja szerint állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, valamely Lett is-sav, például bőr - trifluorid - éterát vagy hasonló jelenlétében történő acilezés útján. Acilezőszerként valamely savanhidrid, például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid vagy hasonlók (célszerűen ecetsavanhidrid) alkalmazható. A (VII) általános képletű vegyületet azután valamely alkáliférn-alkoxid alkoholos oldatával, például nátrium-metoxid metanolos oldatával hidroiizáijuk és a reakció terméket vizes sósavoldattal kezeljük, amikoris a megfelelő (Vili) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet a megfelelő, R2 helyén alkilcsoportol tartalmazó (VII) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át valamely persavanhidriddel, vagyis (R2C02)2 általános képletű vegyülettel - ahol R2 az itt említett jelentésű — való reagáltatás útján. A helyettesítetlen vegyület oldószerrel, például jégecettel készített oldatát 70-120°C, előnyösen 75— 100 °C hőmérsékletre melegítjük és cseppenként, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
