194533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftalin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 194 533 8 I - 6 óra, előnyösen 2-4 óra alatt adjuk hozzá a persavanhidrid éteres oldatát. A fentebb ismertetett eljárással előállított, R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet lecsapás útján különíthetjük el a reakcióelegyből. A fent leírt módon kapott (VIII) általános képletű vegyületeket valamely alkalmas halogeniddel vagy alkalmas alkohollal való reagáltatás útjn alakítjuk át a megfelelő (V) általános képletű vegyületekké. A (VIII) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk a kívánt alkil- vagy aril-halogeniddel, például alkilbromiddal vagy -jodiddal. A rcakcióclegyhcz l,5 - diaza - biciklo[5.4.0]undec - 5 - én (DBU) például tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kivált DBU - hidrogén - halogenid csapadékot szűréssel elkülönítjük és a kapott (V) általános képletű vegyületet bepárlással különítjük el. Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok a (Vili) általános képletű vegyületek valamely alkohollal való rcagáltatása útján is. A (VIII) általános képletű vegyületnek a megfelelő alkohollal készített oldatához bór - trifluorid - éterátot adunk. Az oldatot 50-100°C, előnyösen 60-80°C hőmérsékleten 1/ 2-4 óra, előnyösen 1-3 óra hosszat melegítjük, majd a kivált (V) általános képletű terméket szűréssel elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet először hidrogénezés útján a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté - ahol R1, R2, R3 és m jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — alakítjuk. Ha a kiindulási vegyületként alkalmazott (V) általános képletű vegyület R1 helyén alkoxi- vagy fenoxicsoportot tartalmaz, akkor a hidrogénezést hidrogénatmoszférában végezzük és katalizátorként például palládiumos aktívszenet alkalmazunk. A hidrogénezett vegyületet azután valamely acilczőszcrrcl, például alkanolil- vagy aroil-anhidriddel, mint ecetsavanhidriddel vagy hasonlóval és piridin/dimetil - amino - piridinnel reagáltatjuk; oldószerként pedig tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy hasonlót alkalmazunk. A képződött (I) általános képletű vegyületet átkristályosítással különítjük el és tisztítjuk. A fenti reakciókhoz alkalmazható savanhidridek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (például az Aldrich Chemical Co. cég termékeként) vagy pedig — ha a kereskedelemben nem állnak rendelkezésre - a megfelelő savból állíthatók elő, ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid és nyomnyi mennyiségű foszforsav jelenlétében lefolytatott kondenzáció útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példák előtti „köztitermék-előállítási példák” a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek és az ezek előállítása során alkalmazásra kerülő köztitermékeknek az előállítási módját szemléltetik. /. köztitermék-előállítási példa 7,91 g 1,4-naftokinon, 3,70 g propionsav és 1,53 g ezüst-nitrát 11,4 ml ecetonitril, 34,1 ml szulfolán és 79,5 ml víz elegyével készített oldatát 2 óra hosszat melegítjükóO — 65 °C hőmérsékleten. Az elegyhez ezután 13,7 g ammónium-perszulfát 25 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet jeges vízzel lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres réteget telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal, majd vízzel, végül vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, azután szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatogralaljuk; az így kapott 2 - etil - 1,4 - naftokinon 87 — 88 ”C-on olvad. 2. köztitermék-előállítási példa a) 39,5 g 1,4 - naftokinon jégecettel készített oldatába hűtéssel fenntartott 15 °C hőmérsékleten klórgázt buborékoltatunk. A közlitcrmékként kicsapódott dikloridot szűréssel elkülönítjük, majd 500 ml friss jégecetben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 25 g vízmentes nátrium-acetátot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. Ezután vizet adunk a rcakcióclegyhcz és lehűlni hagyjuk ; a kivált 2 - klór - 1,4 - naftokinont szűréssel elkülönítjük és levegőn megszárítjuk. A kapott termék 118 °C-on olvad. b) A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 2 - klór - 3 - metil -1,4 - naftokinont is, azzal az eltéréssel, hogy a köztitermékként kivált dikloridot a reakcióelegy bepárlása, a maradék éterrel történő extrahálása és bepárlása után olaj alakjában különítjük el. Ezt a köztiterméket azután nátrium-acetát ecetsavas oldatával alakítjuk át a kívánt 2 - klór - 3 - metil - 1,4 - naftokinonná, amely 155— 156°C-on olvad. 3. köztitermék-előállítási példa 10,3 g 2 - klór - 3 - metil - 1,4 - naftokinon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 320 g nátrium-metoxid 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot éterrel felvesszük. A szerves oldószeres fázist vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az így kapott 2 - metoxi - 3 - metil - 1,4 - naftokinon 93-94'C-on olvad. 4. köztitermék-előállítási példa 10,3 g 2 - klór - 3 - metil - 1,4 - naftokinon 500 ml metanollal készített oldatához visszafolyatással történő forralás közben 150 ml 10 %-os vizes káliumhidroxid oldatot adunk. Az elegyet lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Az így kapott 2 - hidroxi - metil - 1,4 - naftokinon 173— 174 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
