194528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 194 523 4 anyaga, hordozója vagy közege. A készítmény lehet! tabletta, pilula, vagy pasztilla, aerosol (szilárd anyag-j ként vagy folyékony közegben), maximálisan 10 súly- í százalék hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kúp, elixir, j szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, steril injektálható, oldat, sterilen csomagolt por formájában, tasakba, lágy vagy kemény zselatin kapszulába zárva. Alkalmas hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szukróz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kálcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin,; kálcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil- : pirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil - hidroxi - benzoát, lalkum, magnézium-sztearát vagy ásványi olaj. Ezen kívül síkosító-, nedvesítő-, emulgeáló-, szuszpendáló-, tartósító-, édesítő-, és ízesítőszereket is tartalmaznak a készítmények. A gyógyszerkészítményeket ismert módon úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyag gyorsan, hosszú időn keresztül vagy késleltetve jusson a szervezetbe a beadagolást követően. Emlősöknél a találmányban szereplő vegyületek orális felszívódását nagymértékben fokozza, ha az (I) általános képletü hatóanyagokat lipidtartalmú vivőanyagokban juttatjuk be. Ilyen lipid vivőanyagok az olajok, olajos emulziók, szterolészterek, viaszok, A- vitamin - észterek, növényi olajok, mint például a kukoricaolaj, kókuszolaj, napraforgóolaj, állati olajok mint például a disznózsír és cetvelő, foszfolipidek, szintetikus trigliceridek, mint például a Medium - Chain - Trigliceridek (MCT - C8 - Ct0 láncok) és Long - Chain - Trigliceridek (LCT - CI6 - C18 láncok). Ugyancsak adhatunk a készítményekhez hordozóanyagokat, amik lehetnek glikolok, például polietilénglikol és polipropilénglikol, cellulóz, keményítő stb. Noha olajat egymagában használhatunk a hatóanyag beviteléhez, az emlősök gyorsan megemésztik és felszívják az olajat, ezért előnyösebb módszer az olajemulzió alkalmazása. Előnyös olajemulziós készítmény a kukoricaolaj, akácmézga emulzió, amit úgy készítünk, hogy a vegyületet a kukoricaolajban oldjuk és ezt keveréssel emulgcáljuk 10 %-os akácmézga oldatban. Emulgeálószereknek használhatunk természetes anyagokat - például akácmézga-, foszfolipideket - például lecitin-, zselatint, koíeszterolt; szintetikus cmulgálószereket, úgy mint glicerinésztereket - például gliceril-monosztearát —, szorbitán zsírsavésztereket — például szorbitán-monopalmitát (Span 40)-, polioxietilén - szorbitán - zsírsavésztereket — például polioxietilén - szorbitán - monopalmitát (Tween 40) és polioxietilén - szorbitán - monooleát (Tween 80)-, valamint polioxietilén - glikolésztereket, például polioxietilén - glikol - monosztearát. Történhet a bevitel folyékony vagy szilárd egységnyi dózisok formájában, például kapszulában, pépként, szuszpenzióként stb. Egyik módja például a kemény zselatin kapszula, ami a hatóanyagot zsírban oldva tartalmazza. Először feloldjuk a vegyületet folyékony állapotban levő zsírban, majd ezt hagyjuk megszilárdulni, egy homogén, amorf oldatot nyerve. Ezt aprítjuk és betöltjiik a kemény zselatin kapszulákba. Ha szükséges, cmulgeálószert is adhatunk a keverék liCZ. Folyékony dózisokban is adagolhatunk, például lágy zselatin kapszulákban. Ezeket a kapszulákat a hatóanyag és egy alkalmas lipid vivőanyag pépének gépi kapszulázásával készítjük. A pépet magát is használhatjuk a beadáshoz kapszulázás nélkül. További folyékony dozírozási forma a szuszpenzió, amit szuszpendálószer, például akácmézga, tagantmézga, metilcellulóz stb. segítségével készült szirup vivőanyagban készítünk el. Emlősöknél a szájon keresztül történő bevitel történhet zsíros eleség előzetes etetésével, amikoris az elfogyasztott eleség zsírja szolgál lipidtartalmú vivőanyagként. Mielőtt a vegyületet beadnánk, aprítjuk és felületaktív anyaggal, például akácméggával bevonjuk. A találmány egyik tárgya az (1) általános képletü vegyületből és egy gyógyászatilag alkalmazható lipidtartalmú vivőanyagból álló gyógyszerkészítmény. Felületaktív anyagot és emulgeálószert szintén adhatunk a készítményhez. A találmány egy másik tárgya azok a gyógyszerkészítmények, melyek (I) általános képletü hatóanyagból és egy gyógyászati szempontból alkalmazható felületaktív anyagú vivőanyagból állnak. Ezt a készítményt az emlősöknek zsí ros táplálékkal vagy az ilyen táplálék megetetése után adjuk be. A készítményeket előnyösen egységnyi dózisokat tartalmazó formákban szereljük ki, melyek 5-500 mg, leggyakrabban 25-300 mg aktiv hatóanyagot tartalmaznak. Az „egységnyi dózisokat tartalmazó forma” kifejezés alatt olyan fizikailag elkülönített egységeket értünk, melyek alkalmasak arra, hogy a gyógyszert embernek és emlősöknek dozírozhassuk. Ezek az egységek a kívánt terápiás hatásra kiszámított, előre meghatározott mennyiségű aktív anyagot tartalmaznak, a szükséges vivőanyagokkal együtt. A hatóanyagok széles dózistartományon belül hatásosak. A napi adag általában 0,5 és 300 mg közé esik testsúlykilogrammonként. Felnőtt emberek kezeléséhez előnyösen I - 50 mg/kg hatóanyagot adagolunk naponta, egyszeri vagy elosztott dózisban. Magától értetődik, hogy a beviendő hatóanyag mindenkori mennyiségét az orvos határozza, meg, az adott körülmények figyelembevételével, ideértve a kezelendő betegséget, a beviendő hatóanyag milyenségét, a bevitel módját, a beteg korát, súlyát, egyéni reagálását, tüneteinek súlyosságát, és ezért a fent említett dózistartoínányok a találmány oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák. Az alábbiakban példákat adunk meg a kiindulási anyagok, köztitermékek és a találmány termékeinek előállítására. A példák kizárólag szemléltető jellegűek és a találmány oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák. /. példa A 4' - (4 - fluor - feni!) - 4,4” - dimetoxi - 1,F : 2’,1’- terfenil előállítását az alábbi rcakeiólépésekcn keresztül valósítjuk meg. a) Az N,N - dimetil - 1,2 - bisz - (4 - metoxi - fenil)- etenil - amin előállításához 307,56 g 1,2 - bisz - (4 - metoxi - fenil) - etanor három liter dietil-éterben készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük külső jeges5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
