194528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 194 528 I 6 alkoholos hütőfürdő alkalmazásával. Nitrogéngáz alatt 441 ml dimctil-amint adunk kevertetés mellett az oldathoz. 79 ml tiíán-tetraklorid 500 ml toluolban készült oldatát adjuk 90 perc alatt a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a csapadékot kiszűrjük és két liter dietil-éterrel mossuk. Az éteres szűrletet és mosót egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot éter/Skeily B elegyében kristályosítjuk, 272,2 g cím szerinti amint nyerve; Op.: 67-69“. b) Az 1,2 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - hexándion előállításához 268,77 g N,N - dimetil - 1,2 - bisz(4 - metoxi - fenil) - eteníl - amin és 231 ml metil - vinil - keton egy liter acetonitrilben készült oldatát egy éjszakán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, cs csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter 2N sósavhoz öntjük, és 4* 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokal ötször vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 2,5 liter dietil-éterben oldjuk, és ciklohexánnal 4 liter végső térfogatra töltjük. Az oldatot forró melegítőn kb. 2,5 literre pároljuk, lehűtjük, kaparjuk és kristályosításhoz beoltjuk. Szűréssel 251,5 g dion köztiterméket kapunk. Op.: 62-65 °C. c) A 3,4 - bisz(4 - metoxi - feni!) - 2 - ciklohexen - 1 - on előállításához 212,0 g 1,2 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - hexándion és 650 ml 2N kálium-hidroxid 3 liter 2R etanolban készült oldatát 2 órán keresztül refluxáljuk. Az oldatot, lehűtjük, és 110 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson töményítjük. Egy liter vizet és 1,5 liter etil-acetátot adunk a maradékhoz. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 800 ml etíí-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat négyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 195,6 g ciklohexanon köztiterméket nyerve olaj formájában d) Az ! - [4,5 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1 - il] - 4 - fluor - benzol előállításához 6,11 ml 4 - bróm - fluor - benzol 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -60°C hőmérsékletűre hűtjük külső hütőfürdő segítségével. Nitrogéngáz alatt 33,75 ml 1,6M hexános n - butil - lítium oldatot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet - 65“ es - 55 °C között tartsuk. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 20 percen keresztül keverletjiik. Egy óra alatt 15,11 g 3,4 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 2 - ciklohexen - 1 - on 200 m! tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet három óra alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletűre felmelegedni. 60 ml vizet adunk cseppenként hozzá. Az oldatot 3 liter diotil-éterhez öntjük, és a szerves fázist néhányszor vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml toluolban oldjuk és 2,5 g p-toluoiszulfonsaval adunk hozzá. Az oldatot egy éjszakán át rcfluxáltatjuk. Az oldószert elpároljuk, es a maradékot kromatografáíással tisztítva 13,98 g dien köztiterméket nyerünk. e) A 4’ - (4 - fluor - fenil) - 4,4” - dimetoxi - l.r : 2',1” - terfenii előállításánál 13,91 g 1 - [4,5 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - l - il] -4 - fluor - benzol 500 ml toluolban készült oldatához 9,08 g 2,3 - diklór - 5,6 - diciáno - 1,4 - benzokinont (DDQ) adunk. Az oldatot nitrogéngáz alatt 20 órán keresztül refluxáljuk egy Dean-Stark vizcsapdát alkalmazva. Miután lehűlt, a reakciókeveréket leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és éter/ Skelly B elegyében kristályosítjuk, 6,08 g 4' - (4 - fluor - fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2,1” - terfenilt nyerve sárga szilárd anyagként. Op.: 107- 110°C. Analízis a C26H21F€'j képlet alapján: számított: C: 81,23; H : 5,51 % ; mért: C: 80,95; H: 5,33 96. 2 — 5. példa Az 1. példa d) és e) eljárásai szerint a megfelelő bróm - benzol - származékokból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő. 2. 4’ - fenil - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1” - terfenii Op.: 106108 "C. Analízis a C26H 2202 képlet alapján: számított: C: 85,22; H: 6,05 96; mért: C: 85,29; H: 6,09 96. 3. 4’ - (4 - klór - fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2\1”- terfenii Op.: 143-144 "C. Analízis a C26H2IC102 képlet alapján: számított: C: 77,90; H: 5,28 96; mért: C: 77,71; H: 5,11 96. 4.4’ - (4- bróm - feni!) - 4,4” - dimetoxi -1,1’ : 2’, 1”- terfenii Op.: 152- 154 “C Analízis a C26H21Br02 képlet alapján: számított: C: 70,12; H: 4,75 96; mért: C: 70,38; H: 4,84 96. 5.4’- (3 - fluor - fenil) - 4,4” - dimetoxi -1,1’ :2’,1”- terfenii Op.: 127-129 °C. Analízis a C26H2lF02 képlet alapján: számított: ■ C: 81,23; H: 5,51 %; mért: C: 81,16; H: 5,53 %. 6. példa A 4’ - trifluor - metil - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1”- terfenilt az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő: a) A 3,4 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 2 - ciklohexen - 1 - on - oxim előállításához 188,6 g 3,4 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 2 - ciklohexen - 1 - on és 84,8 g hidroxil - amin - hidroklorid 1,5 liter metanolban készült oldatát 3 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 1 liter clil-acetátot és 600 ml vizet adunk, A fázisokat szétválasztjuk, a szer,vés fázist 3 x 500 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 192,59 g kívánt oxim köztiterméket nyerve. b) A 4’ - acetamido - 4,4" -dimetoxi - 1,1’ : 2',1”- terfenii előállításához három órán keresztül hidro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
