194528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 528 2 A találmány olyan új vegyületekkel foglalkozik, melyeknek prosztaglandin-szintetáz gátló, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, köszvényellenes, lázcsillapító és trombózisellenes hatásuk van, és fototoxikus mellékhatások kiváltása csekély. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol R jelentése trifluor-metilcsoport, fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport - vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak emlősöknél a fájdalom, láz, trombózis, gyulladás és köszvény kezelésére. Kémiailag e vegyületek: ^-helyen szubsztituált 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenilek. Előnyös csoportot alkotnak azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése trifluor - metilcsoport vagy bróm-, klór- vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknél a halogén szubsztituens a fenilcsoport 4-cs szénatomén helyezkedik el. A (V!) általános képletű kiindulási vegyületeket az I. reakcióvázlat szerint készíthetjük el, ahol a képletekben Q jelentése 4 - metoxi - feni! - csoport és R’ jelentése fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluor - inetil - csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az 1. reakcióvázlat szerint, az 1,2 - bisz - (4 - metoxi- fcnil) - etanont (11) dimetil-aminnal vagy bármilyen más megfelelő szekunder aminnal reagáltatjuk, hogy a megfelelő, (Hl) képletű enaminhoz jussunk. Az enamin előállítását előnvösen nem-reaktív oldószerben végezzük, például dietil-éterben vagy toluolban, egy Lewis-sav, például titán-tetraklorid, jelenlétében- 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az enaminnai és metil-vinil-ketonnal Michael reakciót lejátszatva, a megfelelő (IV) képletű diketont kapjuk meg. Ezt a reakciót legmegfelelőbben úgy végezhetjük el, ha a két reagenst egyszerűen melegítjük - előnyösen refluxáló hőmérsékleten - egy nemreaktív oldószerben, például acetonitrilben. A diketont (IV) úgy ciklizáljuk az V képletű szubsztituált 2-cik!ohexanonná, hogy sav - például foszforsav — vagy bázis - például kálium-hidroxid — jelenlétében melegítjük - előnyösen refluxálódó hőmérsékleten - a reakcióelegyet az aldol kondenzáció szokásos körülményei között. Az (V) ciklohexenon származékot aztán LiR vagy RMgX képletű lítiumot illetve magnéziumot tartalmazó fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk 0 °C és -78 "C közötti hőmérsékleten, alacsony olvadáspontú, nem reaktív oldószerben, például tetrahidrofuránban, hogy a 2 - ciklobexén - 1 - ol származékhoz jussunk, amit savval, például p - toluolszulfonsavva! benzolban vagy toluolban 30 °C és az oldat refluxációja közötti hőmérsékleten melegítve, megkapjuk a (VI) képletű ciklohexadién származékot. Ezt a köztiterméket aztán benzolban vagy toluolban 30 °C és az oldat rcfluxálódása közötti hőmérsékleten dehidrogcnező reagenssel, például csontszenes palládiummal, magnézium-dioxiddal, kloranillal vagy különösen DDQ-val melegítve, megkapjuk a kívánt, (I) általános képletű triaril benzolszármazékot. Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése trifluor - mctil - csoport, a 2. reakcióvázlat szerint készítjük eí. À reakcióvázlatban szereplő képletekben Q jelentése 4 - metoxi - fenilcsoport. Az 1. reakcióvázlat szerint előállított (V) ciklohexenon származékot a 2. reakcióvázlat szerint nem-reaktív oldószerben, például egy alkoholban hidroxiiaminnal melegítve, megkapjuk h megfelelő, (VII) általános képletű származékot. A (VII) oximot ecetsavval, ecetsavanhidriddel és hidrogén-kloriddal melegítve, a kívánt, N-acetil anilinszármazékhoz jutunk, melyet lúgos hidrolízissel a megfelelő, (VIII) képletű anilin köztitermékké alakítunk. A (VIII) anilin köztiterméket Sendmeyer reakcióval a megfelelő (IX) képletű jódozott köztitermékké alakítjuk. Ezt az aril-jodidot bisz(trifluor - metil) - higannyal, rézzel és N - metil - 2 - pirrolidinonnal melegítve, a kívánt (I) általános képletű trifluor-metil származékká alakítjuk. Azokat a vegyületeket, melyekben R jelentése trifluor - metil - csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ugyancsak előállíthatjuk a megfelelő jód-fenil származékokból a fent említett bisz(trifluor - metil) - higany/ réz eljárást követve. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol R jelentése trifluor-metil-csoport, fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluor - metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport — vegyületek előállítására, mely magába foglalja : a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R jelentése a fenti, de trifluor - metil - csoporttól eltérő oly módon, hogy egy (VI) általános képletű — ahol R' jelentése fenilcsoport, vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratoinmal vagy trifluor - metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport — vegyület dehidrogénezzük; vagy 1 b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R jelentése trifluor - mctil- csoport oly módon, hogy egy (IX) általános képletű -•ahol R” jelentése jódatom - vegyületnek bisz(trifluor - metil) - higannyal, rézzel és N - metil - 2 - pirrolidinonnal való rcagáltatását. A kiindulási anyagok és az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges reagensek kereskedelemből beszerezhetők vagy ismert módon előállíthatok. A találmányban szereplő vegyületek különböző módon juttathatók be a szervezetbe, úgymint szájon át, végbélen keresztül, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan, rendszerint gyógyszerkészítmény formájában, noha sajátságos tulajdonsága e vegyületeknek, hogy szájon keresztül bevive is hatásosak. A gyógyszerkészítményeket az ismert eljárások szerint állítjuk elő, és legalább egy aktív hatóanyagot tartalmaznak. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, melyek (I) általános képletű aktív komponensekből és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozóanyagokból állnak. E készítmények elkészítésénél az aktív hatóanyagot rendszerint a hordozóanyaggal elkeverjük vagy abban hígítjuk vagy a hordozóba zárjuk, ami lehet kapszula, tasak, papír vagy más. Ha a hordozóanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony anyag, s mint ilyen a hatóanyagnak vivő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
