194495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmény előállítására
1 194495 2 A találmány tárgya eljárás szabályozott hatóanyagleadást biztosító, orálisan alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, amely a gyógyászatilag hatásos anyag kétlépcsős felszabadulását biztosítja. Kétlépcsős hatóanyag-leadó profillal rendelkező orális gyógyászati készítmények már korábban is ismertek voltak. Az egy vagy több hatóanyag kétlépcsős felszabadulását biztosító közönséges gyógyászati készítmények tablettamagból és az azt körülvevő bevonatból állnak. A tablettamagból szabadul fel a hatóanyag, és a bevonatból ugyanaz, vagy egy másik anyag válik szabaddá. A magot körülvevő bevonatot ismert bevonatkészítési eljárással viszik fel a magra. A magból a hatóanyag lassan, közepes sebességgel vagy gyorsan szabadulhat fel. A fenti típusú gyógyászati készítmény például a 3 538 214 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A fenti leírásban ismertetett gyógyászati készítmény a gyomor-bél-nedvekben oldódó hatóanyagot tartalmazó tablettamagból és az azt körülvevő bevonatból áll. A bevonat olyan polimeranyagból áll, amely a gyomor-bél-nedvekben lényegében érintetlen és oldhatatlan marad. A bevonatban egy vízben jól oldódó anyag finom részecskéi vannak statisztikusan eloszlatva. A leírásban megemlítik, hogy a készítményen egy további bevonat is lehet, amely többek között más, gyógyászatilag hatékony anyagot is tartalmazhat. Másik, kétlépcsős hatóanyag-leadó profillal rendelkező gyógyászati készítményt ismertet például a 13 131 számú európai szabadalmi leírás. A leírásból és annak példáiból kitűnik, hogy a gyógyászati készítményben a hatóanyag egy szabályozott felszabadulást biztosító mátrixba van beépítve, a mátrix hosszúszénláncú alifás alkoholt és hidratált, vízoldékony hidroxil-alkil-cellulózt tartalmaz. A fenti mátrixra - amely lassan adja le a hatóanyagot - egy meghatározott filmképző oldatot visznek fel, amelyben egy másik hatóanyag van oldva vagy szuszpendálva. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény a fenti készítményektől alapvetően különbözik, mivel a magban lévő hatóanyag lassú felszabadulását a magot körülvevő speciális film oldódási sebességet csökkentő tulajdonságával biztosítjuk, és nem a mag-mátrix sebességet csökkentő tulajdonsága révén, mint a fenti európai szabadalmi leírás szerinti készítmény esetén. A találmány szerinti eljárás értelmében a hatóanyag kétlépcsős felszabadulását biztosító új tabletta-készítményt egyetlen bevonási eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti egyszerű és használható eljárással kétlépcsős hatóanyag-leadást biztosító készítmények széles körét állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással továbbá szabályozott hatóanyag-leadást biztosító készítményeket állíthatunk elő a különböző hatóanyagokból vagy hatóanyag-kombinációkból. A találmány szerinti eljárással előállított szabályozott hatóanyag-leadást biztosító gyógyászati készítmény a hatóanyagot tartalmazó tablettából és az arra felvitt bevonatból áll, amely bevonat lényegében vízben és a gyomor-bél-nedvekben oldhatatlan filmképző polimerből és a fenti polimerben statisztikusan eloszlatott vízoldékony, pórusképző anyagból áll. A találmány szerinti eljárással előállított készítményre jellemző, hogy a pórusképző anyag részben vagy teljes egészében gyógyászati hatás kiváltására elegendő mennyiségű gyógyászatilag hatékony anyagból áll. A találmány szerinti eljárás értelmében a fenti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a polimert oldószerben oldjuk, a pórusképző anyagból oldatot vagy szuszpenziót készítünk, a pórusképző anyag oldatát vagy szuszpenzióját és a polimer oldatát egyesítve bevonófolyadékot készítünk, a bevonófolyadékot oldat vagy szuszpenzió formájában a hatóanyagot tartalmazó tablettára felvisszük, majd a tablettán lévő bevonófolyadékot megszárítjuk. Ily módon a polimerben statisztikusan eloszlatott, vízoldékony pórusképző anyagot tartalmazó polimerbevonatú tablettát kapunk. A találmány szerinti eljárással két, lényegében különböző, szabályozott hatóanyag-leadást biztosító gyógyászati készítményt állíthatunk elő előnyösen. Az egyik előnyös gyógyászati készítmény legalább két, kombinációban adható, eltérő gyógyászati hatású hatóanyagot tartalmaz. A fenti készítményben a magban lévő hatóanyag például káliumklorid lehet, és a pórusképző anyagban lévő hatóanyag például egy azonnal felszabaduló diuretikum, így metolazon, klopamid, etakrinsav, hidroflumetiazid, metilklotiazid, kinetazon, triklórmetiazid, klórtiazid, klórtalidon, ciklotiazid, furozamid, hidroklórtiazid, politiazid, bendroflumetiazid, ciklopentiazid, mefruzid vagy bumetanid lehet. Másik példa szerint a mag teofillint vagy egy teofillin-sót, például etilén-diamin-teofillinátot vagy kolinteofillinátot tartalmaz, míg a pórusképző anyag egyßT stimuláns, így salbutamol vagy terbutalin. Megjegyzendő, hogy a 3 538214 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is említik a káliumklorid és hidroklórtiazid kombinációját, de a fenti leírás szerinti készítményben a hidroklórtiazid a második bevonatban van jelen (II. példa). így megállapíthatjuk, hogy a fenti szabadalmi leírásban ismertetett módszer a két különböző hatóanyag egy és ugyanazon tablettában való kombinálására sokkal bonyolultabb, mint a találmány szerinti eljárás, továbbá a fenti szabadalmi leírásból a találmány szerinti megoldás nem ismerhető meg. A találmány szerinti eljárással előállítható másik előnyös gyógyászati készítményben a pórusképző anyag ugyanazt a gyógyszerhatóanyagot tartalmazza, mint a mag. A fenti készítményekkel gyors felszabadulás révén kezdeti hatásos plazmaszint érhető el, amelyet azután a készítmény szabályozott felszabadulást biztosító hatása révén fenntartunk. A fenti típusú készítmények hatóanyagként például fenil-propanolamint (PPA) tartalmazhatnak, amelyet többek között nazális és szinusz pangáscsökkentő szerként használnak, továbbá étvágycsökkentő szerként is széles körben alkalmazzák. A PPA központi idegrendszert stimuláló hatása - ha az esti órákban alkalmazzák -, alvászavarokat okozhat. A PPA-t tartalmazó gyógyászati készítmény előnyösen napközben, azaz 16 órán át hatásos plazmakoncentrációt biztosít, míg éjszaka a plazmakoncentráció alacsony, vagy elhanyagolhatóan csekély. Más érdekes területek, ahol ugyanaz a hatóanyag van a magban és pórusképző anyagként vagy annak részeként a bevonatban, a penicillinek, cefalosporinok, benzdiazepinek, kalcium-antagonisták, például diltiazem és a rövid hatású hipnotikumok területe. A hatóanyagnak a tablettamagból való felszabadulá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
