194495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmény előállítására
3 194495 4 sát a pórusképző anyag és a polimer arányának változtatásával, a pórusképző anyagok és a bevonat vastagságának kombinálásával úgy szabályozhatjuk, hogy a különféle követelményeknek megfeleljen. A paramétereket gyakran előnyösen úgy választjuk meg, hogy a bevonatnak olyan tulajdonságokat kölcsönözzenek, melyek a hatóanyag-konstans, azaz 0-rendű felszabadulását teszik lehetővé. A találmány szerinti eljárásban használt bevonóelegyben lévő filmképző polimer anyagként olyan gyógyászatilag elfogadható filmképző polimereket alkalmazhatunk, amelyek vízben lényegében oldhatatlanok, de szerves oldószerekben - például ketonokban - oldódnak. A fenti polimerek például cellulóz-származékok, akril-polimerek, és más, nagy molekulatömegű polimerek, így etil-cellulóz, cellulóz-acetát, cellulózpropionát cellulóz-butirát, cellulóz-valerát, cellulózacetát-propionát, poli(vinil-acetát), poli(vinil-formál), poli(vinil-butirál), sesquifenil-sziloxán polimerjei, poli(metil-metakrilát), polikarbonát, poliészter, kumaron-indén-polimer, polibutadién, vinil-klorid-vinilacetát kopolimer, etilén-vinil-acetát kopolimer és vinil-klorid-propilén-vinil-acetát terpolimer lehetnek. Az alkalmazott polimer filmek lágyítószert is tartalmazhatnak. Lágyítószerként például triacetint, acetilezett monoglicerideket, repceolajai, olívaolajat, szezámolajat, acetil-tributil-citrátot, acetil-trietil-citrátot, glicerint, szorbitot, dietil-oxalátot, almasav-dietil-észtert, dietil-fumarátot, dietil-szukcinátot, dietil-malonátot, dioktil-ftalátot, dibutil-szebacetátot, trietil-citrátot, tributil-citrátot, glicerin-tributirátot, polietilénglikolt, propilénglikolt, és a fenti vegyületek elegyeit használhatjuk. Különösen előnyös, ha lágyítószerként acetiltributil-citrátot, polietilénglikolt, ricinusolajat vagy glicerin-triacetátot használunk. A lágyítószer mennyisége 0,1 és 4 tömeg % között változhat, a bevonatképző folyadék mennyiségére vonatkoztatva. A pórusképző anyag bármely, a kívánt gyógyászati hatással rendelkező, gyógyászatilag elfogadható olyan anyag lehet, amely megfelel az alábbi követelményeknek. A) ha a bevonást szuszpenzióval végezzük 1. vízben (gyomor-bél-nedvekben) oldódik, 2. a bevonási eljárásban használt szerves oldószerekben - például acetonban, metil-etil-ketonban - gyakorlatilag oldhatatlan, 3. részecskemérete 0,5-100 pra; B) ha a bevonást oldattal végezzük 1. vízben (gyomor-bél-nedvekben) oldódik, 2. a bevonási eljárásban használt szerves oldószerekben - például acetonban, metil-etil-ketonban - lényegében oldódik, 3. részecskemérete 0,5-100 //m; azzal a megkötéssel, hogy a fenti A) és B) pontban jellemzett pórusképző anyag gyógyászatilag hatástalan mennyiségű kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, magnézium-citrát, magnézium-oxid, nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát, tetraetanolamin, propionsav, szorbinsav, szalicilsav, cellulóz-acetát-ftalát, kálium-klorid és nátrium-klorid jelentése kizárt. A találmány szerinti eljárásban számos bevonatot használhatunk. A gyártási eljárást és azt a tényt tekintetbe véve, hogy az élő szervezetben a bevonat számos tényező - eltérő pH-k hatása, eltérő enzim-mozgékonyság a bélben - hatásának ki van téve, érthető, hogy bizonyos filmképző polimerek megfelelőbbek, mint a többiek. Tapasztalataink szerint a vinil-acetát és vinilkbrid kopolimeijével jó eredmények érhetők el. Másik, különösen előnyösen alkalmazható polimer egy 80-95 tömeg% poli(vinil-klorid)-ot, 1-19 tömeg% poli(vinil-acetát)-ot és 1-10 tömeg% poli(vinil-alkohol)-t tartalmazó terpolimer. A gyógyszerhatóanyagból álló pórusképző anyag mennyisége a kezdetben szükséges hatóanyag-koncé ntrációtól függ. A magban lévő hatóanyag lassú felsíabadulásának biztosítása érdekében gyakran olyan anyagot is kell tartalmaznia a pórusképző anyagnak, amely vízben oldódik, megfelel a fenti követelményeknek, gyógyászatilag elfogadható, de az alkalmazott ír ennyiségben gyógyászatilag hatástalan. A pórusképző anyag összes mennyisége a polimerhez viszonyítva a; adott polimertől és a kívánt gyógyszerfelszabadulási sebességtől függ. A pórusképző anyagban kívánt esetben jelenlévő, inaktív anyag például szaccharóz, polit vinil-pirrolidon) vagy polietilénglikol lehet. Ha polirr érként poli(vinil-acetát)-poli(vinil-klorid) kopolim ért vagy poli(vinil-acetát)-poli(vinil-klorid)-poli(vin l-alkohol) terpolimert használunk, a pórusképző anyag összes mennyiségének aránya a polimerhez viszonyítva célszerűen 0,1 és 20, előnyösen 1 és 5, még előnyösebben 1,3 és 3 között változik. A bevonófolyadékot az alábbi módon állítjuk elő. A polimert - amely előnyösen 80-95 tömeg% polit vinil-klorid)-ból (PVC), 1-19 tömeg% poli(vinil-acetát)-ból (PVAC) és 1-10 tömeg% poli(vinil-alkohol)ból (PVOH) álló terpolimer lehet - oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, vagy aceton és elanol, aceton és metilén-klorid elegy ében, vagy egyéb hasonló oldószerben oldjuk. A gyógyászatilag hatásos anyagból és adott esetben más, inaktív anyagból álló pórusképző anyagot vagy golyós malomban szárazon, vagy üveggyöngy-malomban nedvesen őrölve meghatározott szemcseméretre, előnyösen 0,5-100 pm szemcseátmérőjűre aprítjuk. A re szecskéket oldószerben vagy oldószerek elegyében - például a fent említett oldószerekben - diszpergáljuk, majd a polimer oldatával összekeverve bevonó-folyad ikot kapunk. A tabletta súlyától és felületétől függően a bevonat tömege tablettánként 10 és 170 mg, a bevonat vastagsága 25 és 300 pm, előnyösen 50 és 200 pm között változhat. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével ismertetjük. Az 1-3. példák szerinti készítményben a magban és a bevonatban lévő hatóanyag azonos. 1. példa Fenil-propanolamin 75 mg Tabletta: fenil-propanolamin 50 mg poli(etilén-oxid) 6000 60 mg szaccharóz M szitált 72,6 mg poli(vinil-pirrolidon) 5 mg magnézium-sztearát 2 mg etanol A komponenseket a magnézium-sztearát kivételévei összekeveijük, etanollal megnedvesítjük, majd szárítjuk. A száraz port összekeveijük a magnéziumsí tearáttal, és a keveréket tablettává préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
