194494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus fogamzásgátló gyógyszerkészítmények előállítására
3 194 494 4 a szoptatás gyakorisága csökken - vagyis a szoptatás indukálta inger csökken - egy viszonylagos terméketlenségi szakasz következik, mikor a petefészek újra működni kezd, ezt a szakaszt abnormális luteális fázis jellemzi. A fenti típusú terméketlenség mechanizmusa még vitatott, de egyik okaként a szopás következtében másodlagosan növekvő prolaktín szintet tekintik. A prolaktin a hipotalamuszra hathat, oly módon, hogy elnyomja az ovulációért felelős ösztrogének pozitív feedback-jét, és ezzel ellentétben, elősegíti a negatív feedback-et a gonadotropin-szekrécióra. A prolaktin a petefészekre közvetlenül is hathat, és gátolja a gonadotropinok tüszőérésre gyakorolt hatását, amely olyan abnormális luteális fázisban nyilvánul meg, amelynek jellemzője a gyenge tüszőfejlődés [McNeilly és munkatársai: J. Repród. Fért. 65, 559-569 (1982)]. A bizonyos benzamidokkal kiváltott csökkent termékenység valószínűleg részben azok prolaktinszintet növelő hatásával magyarázható. Azonban lehetséges, hogy az ivarzást blokkoló hatásuk nemcsak a prolaktin szérumkoncentrációján alapul, hanem az LH-RH-szekréció gátlásán is. A fenti mechanizmust Hermand és munkatársai [L’Encéphale /, 375-382 (1975)] vetették fel. A fenti megfigyelések és a progesztogének gonadotropin-szekrécióra kifejtett gátlásának ismeretében felmerült a gondolat, hogy a prolaktinszintet fokozó benzamidot kis dózisban progesztogénnel kombinálva megfelelő fogamzásgátlás érhető el. Klinikai vizsgálatokkal kimutattuk a fenti kombinációk szinergetikus hatását, amely lehetővé teszi az egyes komponensek kisebb dózisban való alkalmazását. A szulpiridet naponta 5-25 mg (átlagosan 10 mg dózisban 5-250 pg noretiszteronnal (azaz egy progesztogénnel) együtt alkalmazva - amely legfeljebb fele a szokásos napi dózisoknak - teljes mértékű fogamzásgátlás érhető el, fokozott biztonsággal. A fenti készítményeket különösen előnyösen mint „kezdő tabletták”-at adagolhatjuk, a fogamzásgátlás elkezdésekor, az 1-3. hónapban, ezáltal elkerülhetjük a korábban ismertetett fogamzásgátlók hátrányait (közelebbről, azonnali fogamzásgátlást érhetünk el, anélkül, hogy gyakori áttöréses vérzés jelentkezne). Ha már az ovuláció teljes gátlását elértük, a szokásos, tisztán progesztogént tartalmazó fogamzásgátlók használatára térhetünk át. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt különösen olyan populációkban használhatjuk, ahol a szoptatási periódus hosszú, így például a fejlődő országok asszonyai körében. Figyelemreméltó, hogy a jelenleg ajánlott ösztro-progesztogén fogamzásgátló használata fokozatosan csökkenti a laktációt, és paradox módon a termékenység idő előtti visszaállását eredményezi, ami - az ösztro-progesztogén fogamzásgátlót szedő páciensek gyakori megbízhatatlan gyógyszerszedésével együtt - a születések számának növekedéséhez vezet. A fenti vonatkozásban egy olyan fogamzásgátló, amely megbízható fogamzásgátlást eredményez, és ugyanakkor a laktációt is fenntartja, különösen előnyös lehet, különösen azért, mert a szoptatás és e szülések közötti idő fokozása két fő tényező a fejlődő országokban a gyermekhalandóság elleni harcban. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt továbbfejlesztve, további előnyt is elérhetünk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkombinációt igen kis mennyiségű, 5-20 pg (IV) általános képletű ösztrogénnel - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - kiegészítve „fiziológiás tablettá”-t kapunk, azaz olyan tablettát, amely használata esetén a normális menstruációs ciklus látszólag fennmarad, mivel a 3 hetes kezelési szakaszok közötti egyhetes intervallumban egy néhány napos „menstruációs” vérzés jelentkezik. Ének következtében, a teljes mértékű fogamzásgátlás mellett a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkombinációkban az egyes komponensek dózisa lényegesen kisebb - legfeljebb 15 pg etinil-ösztradiol, a forgalomban lévő, 30 pg legalacsonyabb dózisú készítményekkel szemben -, és közben a gyógyszert szedő személynek megvan az a pszichológiai tudata, hogy szabályos menzesze van, ezért valószínűbb, hogy betartja a gyógyszerszedési utasítást. Progesztogén komponensként ösztrogén hatással is rendelkező szintetikus progesztogént - például linesztrolt - használva nincs szükség az ösztrogén komponens hozzáadására. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa Progesztogén-tartalmú készítmény . Az alábbi komponensekből a szokásos eljárásokkal tablettát vagy kapszulát állítunk elő: noretiszteron 150 pg szulpirid 10 mg kötőanyag 500 mg-ra 2. példa Ösztrogén aktivitással rendelkező progesztogén-tartalmú készítmény linesztrol 250 pg szulpirid 10 mg kötőanyag 500 mg-ra 3 példa Progesztogént és ösztrogént tartalmazó készítmény norgesztrel 15 pg szulpirid 10 mg etinil-ösztradiol 15 pg kötőanyag 500 mg-ra A találmány szerint a hatóanyagokat bármely szokásos, a hatóanyagok kikészítésére alkalmas formává - például tablettává vagy kapszulává - alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásának időtartama az orvos előírásaitól függ. Általában egy három hónapos időtartam ajánlott, amikor is a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt egy szokásos, tiszta progesztogén-tartalmú fogamzásgátló készítménnyel váltjuk fel, mely utóbbi egy naponta adagolt tabletta vagy kapszula, vagy egy hosszú hatású depo-készítmény, például havonta alkalmazott injekció lehet. I. táblázat ’ mg/kg dózisban Dioestrus napjai adagolt vegyület számának növekedése (%) (1) 231 (2) 168 (3) 251 (4) 164 (5) 157 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
