194494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus fogamzásgátló gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás szinergetikus fogamzásgátló gyógyszerkészítmény előállítására. A fenti gyógyszerkészítmény egy prolaktinszint-növelő benzamidból, például szulpiridből vagy N-[(l-etil-2-pirrolidinil)metil] -2-metoxi-5-szulfamoil-benzamidból, és egy szintetikus progesztogénből áll. A szulpiridet alapvetően mint pszichotróp hatású vegyületet ismerik. Megfigyeléseik szerint a fenti vegyidet a pszichiátriai kezelésekre szokásosan használt dózisokban (100-1000 mg/nap) fogamzásgátló hatást fejt ki. Azonban fogamzásgátló szerkénti alkalmazása nem teijedt el, mivel a megfelelő védőhatás elérésére viszonylag magas dózisban kell adagolni, és klinikai vizsgálatok szerint a vegyidet adagolásának első két hónapjában a védelem nem teljes (D. Buvat és munkatársai: Rev. Fr. Gynecol. Obstet. 7/(1), 53-51). A pszichotróp hatású anyagok fogamzásgátlásra való alkalmazását eddig csak helyi alkalmazás formájában javasolták. Ebben a vonatkozásban Cormier PCT 81/03421 és 83/00086 közzétételi számú szabadalmi leírásaira utalunk, amelyben intravaginális vagy intrauterin alkalmazható gyógyszerkészítményeket ismertet, a fenti készítmények egy pszichotróp hatású vegyületet - például fenotiazint vagy benzodiazepint - tartalmaznak, egy habbal, zselével, vagy egyéb, külső alkalmazásra megfelelő szokásos hordozóanyaggal összekeverve. A fenti készítmény elve, hogy a szokásos spermicid vegyületet pszichotróp anyaggal helyettesítik (vagy azzal kombinálják), amely a spermatozoon membránon áthatolva gátolja a spermatozoon kalmodulin általi aktivitását, ezáltal blokkolja a spermatozoon megtermékenyítő képességét. A szintetikus progesztogének fogamzásgátlás céljára való alkalmazása ismert. Az alkalmazásnak három módja különböztethető meg. 1. Kis dózisban való napi alkalmazás Kis dózisban a progesztogének megváltoztatják a méhnyak nyálkahártyáját, ezáltal meggátolják a spermatozoonok bejutását a méhnyakba. A progesztogének fenti dózisban alkalmazva azonban a gonadotropin-szekréciót (FSH és LH) is befolyásolják, ami a következő terápiás hátrányokkal jár:-a fogamzásgátló hatás nem teljes, különösen a kezelés megkezdésekor;- időszakos áttöréses vérzések jelentkeznek;- megszűnik a megvonásos vérzés, melyet az időszakos gyógyszeradagolással érnek el, és amely a menstruációs ciklusok jelentkezésének tulajdonítható pszichológiai jó közérzet fenntartásához szükséges. A napi kis dózisú progesztogénkezelést például norgesztrellel végzik, 30 ^g/nap dózisban, vagy noretindronnal, 300 pg/rmp dózisban. 2. Nagy dózisokban való alkalmazás, 21 napos ciklusokban A fenti kezelés szerint elért fogamzásgátló hatás a gonadotropin-szekréció gátlás következménye, melyet például 2 mg etindiol-diacetát naponta történő, 21 napon keresztüli adagolásával érnek el. A fenti kezelés hátrányai:- súlyos méhnyálkahártyasorvadás, átmeneti méhvérzéssel, vagy a kezelés szüneteiben a „menstruáció” hiánya;-a módszer gyógyászati toleranciáját túlságosan bizonytalannak tartják. 1 3. Depo-készítmények alkalmazása A fogamzásgátlást havonta injektált medroxiprogeszteron-acetáttal (a készítmény kereskedelmi neve például DEPO-PROVERAR) érik el. A progeszteron fenti módon történő alkalmazása az alábbi, az injekció hatásának fennállása alatt irreverzibilis hátrányokkal jár:- a menstruációs ciklus eltűnik;- szabálytalan és hosszan tartó vérzések lépnek fel;- a kezelés abbahagyása után bizonytalan, hogy mikor áll helyre a termékenység. Ismertek olyan fogamzásgátló készítmények is, amelyekben a progesztogént egy ösztrogénnel (általában etinil-ösztradiollal) kombinálják. A fenti készítményekben jelenlévő ösztrogének azonban bizonyos metabolizmuszavarokat és májkárosodást vagy tromboembóliát okozhatnak, ennek következtében a fenti fogamzásgátlási módszert nem lehet minden esetben alkalmazni, az ösztrogén terápia veszélyei, vagy annak ellenjavallata következtében, bizonyos páciensek esetén. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény egy olyan szinergetikus kombináció, amely hatásos fogamzásgátlást biztosít, kis dózisszintű adagolási mód esetén, ezáltal lehetővé teszi a mellékhatások jelentős csökkentését. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyag-összetétele az alábbi: a) egy (I) általános képletű benzamid - a képletben. R, jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és R4 jelentése szulfamoil-, metil-szulfamoil- vagy (1-2 szénatomos), alkil-szulfonil-csoport, melyet enyhe központi idegrendszeri hatása és erős perifériás, és különösen endokrin hatásai miatt választunk; a fenti benzamidok nem okoznak katatóniát, és alacsony dózisban gátolják az ivarzást, ami a hipotalamusz-hipofízis-tengelyre kifejtett erős hatásukban is tükröződik; a fenti benzamid például (1) szulpirid lehet, amely 1 mg/kg dózisban több, mint 200%-kal növeli a dioestrus napjainak számát, vagy az I. táblázatban ismertetett alábbi benzamidok egyike lehet: (2) N-[(l-allil-2-pirrolidinil)-metil] -2,3-dimetoxi-5- szulfamoil-benzamid, (3) N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil] -2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid, (4) N-[(l-allil-2-pirrolidinil)-metil] -2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfamoil-benzamid, (5) N-[(l-metil-2-pirrolidinil)-metil] -2-metoxi-4- amino-5-etil-szulfonil-benzamid, b) egy (II) vagy (III) általános képletű progesztogén - a képletekben: Rf jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R2’ jelentése hidroxil-, acetil- vagy acetoxicsoport, Rj’ jelentése etinil-, hidroxil- vagy acetoxicsoport, R4’ és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 jelentése hidroxil vagy acetoxicsoport és R7 jelentése hidrogénatom vagy acetoxicsoport - amely például előnyösen norgesztrel, etinodiol-diacetát, medroxiprogeszteron vagy noretindron lehet. A szoptatós anyák esetén a laktáció alatt a petefészekműködés - különösen kezdetben - teljesen szünetel, ami terméketlenséget biztosít. Ezt követően, ahogy 2 194494 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
