194317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A40926 antibiotikum komplex és tiszta komponensei, a PA,PB,A,B,BO faktor, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 317 2 V. Táblázat N. gonorrhoeae törzsekre kifejtett ~íxikterícid hatás"*"* N. gonorrhoeae törzs A 40926 antibiotikum törzs Spectinomycin MIC/ MBC MIC MBC (48 h) (24 h) (48 h) (24 h) Lioor IJglnú 1 1 jug/ml 16 32 L 1004 1 0,5 16 32 L 1007 2 2 16 16 (CTÇ 6820) L1596^ 2 2 128f 128f LI60C 1 1 16 16 L 1605^ 2 2 32 32 MIC = minimális gátló koncentráció MBC * minimális baktericid koncentráció az a legalacsonyabb koncentráció, amely mellett a kiindulási inokulum 99,9%-a a jelzett időn belül elpusztul). * = klinikai izolátum ++ = klinikai izolátum, spectínomycin-rezisztens *** - klinikai izolátum, penicillin-rezisztens f. » felett A találmány szerinti vegyületek antibiotikus aktivitását in vivo kísérletekkel is igazoltuk, amelyeket lényegében a Pallanza és munkatársai (J. Antimicrob. Chemother. 11, 419, 1983) által leírt módon végeztünk. A kísérleti fertőzést úgy idéztük elő egerekben, hogy intraperitoneálisan S. pyogenes C 203 szuszpenziót viszünk be. Az inokulumot úgy választjuk meg, hogy a nem-kezeit állatok 48 órán belül pusztuljanak el vérmérgezésben. Az állatokat kb. 30 perccel a fertőzést követően kezeltük szubkután a vizsgálandó vegyülettel. Az EDS0 értéket a 10. napon számítottuk ki, Spearman és Karther módszerével (D. J. Finney, Statistical Methods in Biological Assay, Griffin, p. 254, 1952) minden egyes dózisra, a százalékos túlélés alapján. Az előbbi körülmények között az EDjo érték az A 40926 antibiotikum A faktor esetében 0,47 mg/kg, az A 40926 antibiotikum B faktor esetében 0,33 mg/kg, az A 40926 antibiotikum PA faktor esetében 0,54 mg/kg és az A 40926 antibiotikum PB faktor esetében 0,31 mg/kg. A közelítő akut toxicitást egérben (i. p.) a szakember számára ismert módszerekkel értékeljük. Azt találtuk, hogy az A 40926 antibiotikum közelítő LDJ0 értéke 100 mg/kg-nál nagyobb egérben, szubkután bevitel esetén. Az A 40926 antibiotikum komplex és A, B, Bq, PA és PB faktorai aktívak olyan Gram-pozitív baxtériumokkal szemben, amelyek számos, széles körben elterjedt fertőzés kórokozói. Mivel ezek a patogének növekvő mértékben válnak ellenállóvá a szokásos terápiás kezeléssel szemben, még mindig jelentős igény áll fenn új antibiotikumok iránt. -Mint már említettük, a találmány szerinti antibiotikumok jelentős aktivitást mutatnak Neisseria törzsekkel — pl. Neisseria gononrhoeae-vel — szemben, míg Gram-negatív baktériumokkal szemben gyakorlatilag inaktívak. Ismeretes, hogy az utóbbi 15-20 évben állandóanemelkedett a gonorrhoea gyakorisága. A fertőzés ellenőrzése jelenleg nehézségekkel jár, mivel magas az újrafertőzés aránya. Ez összefügg a fertőzött egyének viselkedésével is, akik nem fordítanak kellő gondot arra, hogy a fertőzés fennállásának teljes időtartama alatt elkerüljék a betegség átadását. Másrészt növekvő mértékű a kórokozó orga-' nizmus ellenállása az általánosan alkalmazott antibiotikumokkal szemben, úgyhogy új antibiotikum kombinációk és hosszabb kezelés bevezetése válik szükségessé. Ezért egyre nagyobb szükség van új antibioti; kumokra, amelyek hatásosak lehetnek a gonococcusos fertőzésekkel, és különösen a Neisseria gonorchoeae-fertőzésekkel szemben, és a kezelés korlátozott számú bevitelből állhat vagy éppen egyszeri dózis bevitelével végezhető. Az antibakteriális kezelés céljából az A 40926 antibiotikum komplex, valamelyik faktora (A, B, Bq, PA vagy PB), ezek nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy ezek keverékei különböző úton — pl. helyileg vagy parenterálisan — vihetők be. Általában a parenterális bevitel a kitüntetett adagolási mód. Az injekciós készítmények szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában készíthetők ki olajos vagy vizes hordozókkal, és hatásfokozó anyagokat (így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat) tartalmazhatnak. Egy másik megoldás szerint az aktív komponens poralakú lehet és az injekciós készítmény a beadagolás alkalmával alakítható ki, megfelelő hordozónak- pl. steril víznek - a porhoz való hozzáadásával. A beviteli módtól függően ezek a vegyületek különböző adagolási alakokban készíthetők ki. Egyes esetekben a találmány szerinti vegyületek orális bevitel céljából bélben oldódó adagolási alakban készíthetők ki, a szakember számára ismert módon (1. pl. : Remington s Pharmaceutical Sciences, 15. ED., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, p. 1614). Különösen abban az esetben lehet erről szó, ha konkrétan arra van szükség, hogy az antimikrobális anyag a bél-szakaszban szívódjék fel, és változás nélkül haladjon át a gyomor-szakaszon. A beviendő aktív komponens mennyisége különböző tényezőktől függ, amilyen a kezelendő beteg méretei és állapota, a bevitel módja és gyakorisága és a szóbanforgó kórokozó. A találmány szerinti antibiotikumok - nevezetesen az A 40926 antibiotikum komplex: A, B, Bq, PA és PB faktorai és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói — általában hatékonyak kb. 0,5 — 50 mg aktív komponens/kg testsúly napi dózisban, amelyet a nap folyamán 1-4 alkalommal, elosztva viszünk be. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyeket egység-adagolási alakban készítünk ki. Ezek kb. 100—kb. 5000 mg/egység mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A gonorrhoea egyszeri dózissal való kezelés esetében azonban magasabb minimális dózisokat kell alkalmaznunk az A 40926 antibiotikum komplexből vagy az A, B, Bq, PA vagy PB faktorból (ennek értéke általában 0,5—50 mg/kg) annak érdekében, hogy a gyógyszer hatásos vérszintjét tarthassuk fenn, hosszabb időn át. A gonorrhoea kezelésében ezenkívül előnyösen alkalmazható egy nyújtott ha6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
