194281. lajstromszámú szabadalom • Kémiai eljárás az L 17392 antibiotikum (deglukoteikoplamin) és savaddíciós sói előállítására
194281 2 nel és risztocetínnel összehasonlítva ideiglenesen a Q. képletnek megfelelő szerezet tulajdonítható a deglükoteikoplan innak. A degjükoteikoplaninnak vannak savas és bázikus funkciói, ennek megfelelően bázisokkal és savakkal sókká alakítható a szakteriileten ismert eljárások szerint. Az említett módszerek magukba foglalják a deglükoteikoplanin savas vagy bázisos funkcióinak reagáltatását a megfelelő bázis vagy sav ekvivalens menynyiségével vízben (előnyös módszer a bázisokkal képzett sókhoz) vagy víz és butanol 30:70 arányú keverékében (előnyös módszer a savakkal képzett sókhoz) és a nyert vizes oldat liofüezését (bázisokkal képzett sók) vagy a víz/butanol szuszpenziók koncentrálását (savakkal képzett sók), hogy lényegében eltüntessük a vizet, majd fölöslegben dietil-éter hozzáadását (hogy kicsapjuk a savval képzett sókat). A savakkal képzett sók magukba foglalják a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sókat, pl. azokat, amelyek a következő savakból származnak: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, pirosszőlősav, malonsav, maleinsav, hidroximaleinsav, borostyánkősav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, 2-fenoxi-benzoesav, metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. A bázisokkal képzett savak közül az alkálifém-sók, valamint az ammonium- és alkil-ammónium-sók előnyösek könnyű előállíthatóságuk és kívánatos oldhatósági tulajdonságaik szempontjából. # A bázisokkal képzett sók felölelik a bázisos aminosávakkal képzett sókat is, mint pl a lizinnel és az argininnel képzett sókat. A deglükoteikoplanin és sói tulajdonságainak hasonlósága miatt a jelen bejelentés felöleli az említett antibiotikum vegyületek sóit is, valamint ezek nyerésére szolgáló előállítási éljrásokát is. A deglükoteikoplanin in vitro antibakteriális aktivitását a kétszeres hígítási módszert alkalmazva határoztuk meg mikrotitráló rendszerben. Todd-Hewitt folyékony tápközeget (Difco) használtunk a Streptococcusokhoz és az Isosensitest folyékony tápközeget (Oxoid) alkalmaztuk a Staphylococcusokhoz és Gram-negatív baktériumokhoz. Egy éjszakán át nőtt tenyészeteket hígítottunk úgy, hogy a végső inikulum mintegy 104 telepképző egységet tartalmazott mililiterenként (tehát 104 cfu/ml). A minimális gátló koncentrációt (MIC) annál a legkisebb koncentrációnál olvastuk le, amely nem mutatott látható növekedést 18-24 óra inkubálás után 37°C hőmérsékleten. A nyert eredményeket az I. Táblázat adja meg. I. Táblázat A deglükoteikoplanin in vitro antibakteriális aktivitása T Organizmus MIC (minimális gátló koncentráció) ( g/ml deglükoteiko-Staphylococcus aureus ATCC 6538 Staphylococcus aureus Tour Staphylococcus aureus Tour Staphylococcus aureus Tour JO _„ Staphylococcus epa dermis ATCC 12228 Streptococcus pyogenes C 203 SFK 13400 Streptococcus pneumoniae IJC 41 Streptococcus faecalis ATCC 7080 plan in) 0,025 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Escherichia coli SKF 12140 25 Proteus vulgaris X 19 H ATCC 881 50 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 > 100 a. ) Inokulum: 106 cfu/ml b. ) 30% bovin szérum jelenlétében meghatározva A deglükoteikoplanint nagyon aktívnak találtuk a Staphylococcus ok ellen (S. aureus, S. epidermis). Különösen nagyon hatásos volt különböző klinikai gyakorlatban izolált, meticillinrezisztens Staphylococcusok ellen (S. aureus, S. epidermis). Néhány kísérleti adatot a II, Táblázat tartalmaz. II. Tá Organizmus S. aureus L 1096 S. aureus L 1097 S. aureus L 1524 S. aureus L 1526 S. epidermis 785 S. epidermis 835 S. epidermis 1142 S. epidermis 1372 S. epidermis 1378 lázat MIC (minimális gátló koncentráció, g/ml) 0,05 0,05 0,1 0,05 0,05 0,05 0,05 0,2 0,05 Kísérleti fertőzésben S. pyogenessel fertőzött egérben a deglükoteikoplanin 0,95 mg/kg ED50 értéket mutatott szubkután bevitelnél. A deglükoteikoplanint és a gyógyászatilag elfogadható savakkal, valamint bázisokkal képzett sóit hatásosan lehet alkalmazni, mint az ember- és állatgyógyászatban alkalmazott antimikrobiális készítmények aktív alkotórészét az olyan fertőző betegségek megelőzésében és kezelésében, amelyeket az említett aktív hatóanyagra fogékony patogén baktériumok okoznak. Az ilyen kezelésekben ezeket a vegyületeket lehet alkalmazni önmagukban is vagy bármilyen arányú keverékek formájában. A jelen találmány szerinti vegyületeket be lehet adni szájon át, helyileg vagy parenterálisan, a parenterális beadás az előnyös. A beadás módjától függően ezeket a vegyületeket különböző dózis formákban lehet kiszerelni. A szájon át történő bevezetésre szolgáló készítmények lehetnek kapszulák tabletták, folyadék-oldatok vagy szuszpenziók formájában. Amint ez a szakteriileten ismeretes, a kapszulák és tabletták az aktív alkotórészen kívül tartalmazhatnak agyományos kötőanyagokat, mint pl. hígítókat, ilyenek pl. a laktóz, kalciumfoszfát, szorbit és hasonlók, sikosító anyagokat, ilyenek pl. a magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol, kötőanyagokat, ilyenek pl. a polivinilpirrolidon, zselatin, szorbit, tragakant, akáciagumi, ízesítő- és illatosító szereket valamint elfogadható szétesést biztosító és nedvesítő szereket. A folyadékkészítmények, amelyek általában vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók formájában vannak, tartalmazhatnak hagyományos adalék-, anyagokat, pl. szuszpendálószereket. A jelen találmány szerinti vegyületek helyi használatához szintén lehet megfelelő formájú készítményeket előállítani, pl. az on, torok vagy hörgő nyálkamembránjain át történő abszorpcióhoz, így könnyen 8
