194281. lajstromszámú szabadalom • Kémiai eljárás az L 17392 antibiotikum (deglukoteikoplamin) és savaddíciós sói előállítására
1 unosással száraz állapotra hozva, majd ezt követően a kívánt mennyiségű vizet hozzáadva. Az említett esetben a hozzáadott víz mennyiségét általában az alkalmazott oldószer mennyiségéhez illesztjük hozzá abból a célból, hogy a teljes reakciókeverékben érjük el a megfelelő vízszázalékot, a fentebb leírt útmutatások szerint. Az erős savas kationcserélő gyanták alkalmazásánál a teikoplanin vegyületre vagy a teikoplanin jellegű vegyületre számolva általában nagy feleslegben alkalmazzuk a gyantát és a hidrolizises reakcióhoz a protikus szerves oldószert azok közül az oldószerek közül választjuk ki, amelyekben a kiindulási anyag és a végtermék megfelelően oldható, abból a célból, hogy tökéletes oldatot nyerjünk és ilyen módon megkönnyítsük a végtermék kinyerését, főleg a gyanta elválasztását a reakdókeveréktől. A szerves savak, mintpL a hangyasav, ecetsav és propionsav megfelelő oldószerek a fenti célokra. Mind az erősen koncentrált savaknak,mind a hidrogén formájú erős savas kationcserélő gyantáknak őszszeférhetőknek kell lenniök a reakció oldószerével, amennyiben.a találmány szerinti folyamat reakciókörülményei között nem szabad előidézniök nem-kívánatos mellékre akciókat magukkal az oldószerekkel. A szabályozott erős savas hidrolizises folyamat általános illustzrációjaként a teikoplanin vegyületet vagy teikoplanin jellegű vegyületet a kiválasztott szerves protikus oldószer nagy' moláris fölöslegében feloldjuk vagy szuszpendáljuk, amely protikus oldószer már tartalmazza a kiválasztott erős sav fölöslegét. Egy másik módszer szerint az erős savat a következő lépésben is lehet adni a kiindulási anyag és a protikus szerves oldószer oldatához vagy szuszpenziójához. Ez az utóbbi forma az előnyös általában a hidrogén formájú erős savas kationcserélő gyanták alkalmazásánál. A reakciókeveréket ezután keverés mellett a kívánt hőmérsékleten tartjuk annyi ideig, amely elegendő a deglükoteikoplanin kielégítő kitermelésének eléréséhez. A reakcióidőt általában a reakció analitikai módszerekkel történő megfigyelése alapján határozzuk megi abból a célból, hogy mégis adjunk általános képet ánélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznánk, a reakcióidőt általában 0,5 és 50 óra közöttinek mondhatjuk, a kündulási anyagtól, az oldószer(ek)től, az erős savtól és ennek koncentrációjától, valamint a reakció hőmérskletétől függően. A reakció hőmérsékletét megfelelően választjuk ki minden egyes reackiórendszerhez, a következő tényezőket véve figyelembe: a kiindulási anyag, a protikus szerves oldószer típusa, a sav típusa és koncentrációja, valamint ezek egymáshoz viszonyított arányai. A kisebb reakcióhőmérséklet általában hosszabb reakcióidő igényel a kielégítő átalakítási kitermelés eléréséhez. Altalábanoa szabályozott erős savas hidrolizises folyamatot 20 C és 100°C hőmérsékletek között hajtjuk végre és ha a reakciókeverék forráspontja kisebb, mint 100°C, akkor 20°C és a keverék fonáspontja közti hőmérsékleten. Előnyös a 35°C és 100°C közötti hőmérséklettaF tomány, a legelőnyösebb a 40°C és 80°C közötti hőmérséklettartomány. Ha a hidrolizises reakciót heterogén folyadékfázisban hajtjuk végre olyan oldószerrel, amely gyengén elegyedik az erős sav koncentrált vizes oldatával (pl. 5-10 szénatomos primer vagy szekunder alkanolok vagy cíkloalkanolok, fenil-csoporttal szubsztituált 2 kis szénatomszámú alkanolok, stb.), jó eredményeket érünk el csökkentett nyomás alatt dolgozva. Csökkentett nyomásként általában 6,6.10s—13,2.103 Pa előnyös, mint tipikus műveleti nyomás. Amikor az erős savat, pl. sósavat vagy brómhidro génsavat a reakció oldószerében feloldott gáz formájában alkalmazzuk pl. béta helyzetben polihalogénezett kis szénatomszámú alkoholokban és a keverék melegítése a kiválasztott reakcióhőmérsékleten az említett sav deszorpcipját és ezáltal az oldószerben történő koncentrációcsökkentését idézheti elő, a sav koncentrációját helyre kell állítani a sav-gáz folytonos buborékolatásával ezen a reakciókeveréken át. Amikor a hidrolizises reakciót hterogén folyadékfázisokban hajtjuk végre olyan oldószerrel, amely gyengén elegyedik az erős sav koncentrált vizes oldatával és a vizes sav-rész jelentősen csökkenhet és/vagy a sav koncentrációja is csökkenhet a választott hőmérsékleten és nyomáson végzett melegítés során bepárlódás révén a sav koncentrációját helyre kell állítani koncentrált vizes sav további adásával vagy sav-gáz átbuborékoltatásával ezen a reakciókeveréken át. A sav beadása társulhat oldószer beadásával is, különösen, ha csökkentett nyomáson dolgozunk, amely jelentős mennyiségű oldószer eltávozását idézheti elő a reakcióidő során. A reakció lefolyását általában analitikai vizsgálatokkal követjük,pl. nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC), hogy meghatározhassuk a legmegfelelőbb reakcióidőt minden egyes esetben. Anákor a reakciót leállítjuk a reakciótermék kinyerését a szokásos módon hajtjuk végre. Ha a reakció végén még két fázis van jelen, a vizes fázist eltávolíthatjuk, csökkentett nyomáson történő lepárlással, majd a szerves fázist szobahőmérsékletre hűtjük. Ha jelentős mennyiségű végtermék van jelen szilárd csapadék formájában, ezt szűréssel vagy centrifűgálással különíthetjük el. A megmaradó szerves oldószert elöntjük, vagy ha a HPLC vizsgálat azt mutatja, hogy további végtermékmennyiséget tartalmaz, félreteszszük az említett termék kinyeréséhez. Anákor a végtermék többsége oldva van a protikus szerves oldószerben, a reakciókeveréket tovább koncentráljuk, hogy szilárd csapadékot nyerjünk, amelyet azután a szofcísos módon elkülönítünk. Egy másik módszer szerint a végterméket a szerves oldatból egy olyan szerves oldószer hozzáadásával csapjuk ki, amely lényegében oldhatatlan, mint pl. a dietil-éter. Ha az alkalmazott erős sav egy hidrogén formájú kationcserélő gyanta, a gyantát leszűrjük, amíg az oldat még a reakció hőmérsékletén van, majd a folyadék-fázist feldolgozzuk a hagyományos eljárások, pl. a korábban említett módszerek szerint. Az így nyert deglükoteikoplanint általában a találmány szerinti folyamat erős savas hidrolízise körülményeinek biztosításához alkalmazott erős savval képzett savaddídós sója formájában nyeljük ki. Az emlk tett savaddídós sókat tovább lehet tisztítani a szokásos tisztítási technikákkal, főleg oszlopkromatográfiával. A deglükoteikoplanin savaddídós sóit át lehet alakítani a savmentes vegyületté a hagyományos módszerekkel, azaz pl. sav-akceptoro6 kezelés alkalmazásával, ilyen akceptorok lehetnek a bázisok vizes oldatai, szerves savak ammónium-sóinak vizes oldatai, bázisos anioncserélő gyanták, etilén-epoxid, stb. Ha kívánatos, a tisztítási folyamatot össze lehet kapcsolni a sav-akceptorœ kezeléssel, hogy lényegé-194.281 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
