194281. lajstromszámú szabadalom • Kémiai eljárás az L 17392 antibiotikum (deglukoteikoplamin) és savaddíciós sói előállítására
1 2 nyerni, ha egy teikoplanin vegyületet vagy egy teikoplanür jellegű vegyületet, amely kb. 10% vizet tartalmaz (súly szerint) nagy moláris fölöslegben levő trifluor-e tan ólban szuszpendálunk valamely hidrogénhalogenid.mint pl. sósav vagy brómhidrogénsav jelenlétében 35X és a keverék forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40°C és 80 C közötti hőmérsékleten, 8-15 óra időtartamon át. A találmány oltalmi köre szerint a protikus szerves oldószer állhat a fentebb említett oldószerekből kettőnek vagy többnek a keverékéből is. Az oldószerek keveréke nem csupán azonos osztályból (mint pl. a fentebb leírt alifás savakból, vagy alkanolokból, vagy béta-helyzetben polihalogénezett alkanolokból, stb.) kettő vagy több oldószer keverékéből állhat, hanem különböző típusú oldószerek keverékét is jelentheti, ha azok összeférhetők egymással. így pl. ez állhat egy alifás vagy cikloalifás alkanolból és egy béta-helyzetben polihalogénezett alkanolból és/vagy egy fenil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkanolból. Bár a leírásban és az igénypontokban az „oldószer” kifejezést használjuk széles körben, a jelen találmány szerinti folyamat szerint nem szükséges, hogy akár a kiindulási teikoplanin vegyület és/vagy teikoplanin jellegű vegyület, akár a végső deglükoteikoplanin termék teljesen oldva legyen a rakció oldószerében vagy oldószereiben homogén reakcióoldatot képezve. Valójában bizonyos esetekben ügy találtuk, hogy a szabályozott erős savas hidrolizises folyamat nagyon hatásos, amikor heterogén fázisú reakcióban hajtjuk végre, ahol mind a kiindulási anyag, mind a reakciótermék csak részben van feloldva a kiválasztott protikus szerves oldószerben. Bizonyos esetekben a reakciókeverék valójában három külön fázisból áll: a protikus szerves oldószeres fázisból, az erős savas vizes fázisból és a szilárd kiindulási anyag és/vagy végtermék fázisból. Egyetlen homogén fázis vagy több heterogén fázis képződése a reakció hőmérsékletén főleg a protikus szerves oldószertől, valamint az alkalmazott sav típusától és koncentrációjától függ. Általában az olyan oldószereknél, mint a kis szénatomszámú alifás savak és az alfa-helyzetben halogénezett kis szénatomszámú alifás savak, homogén fázis nyerhető a reakció keverék felmelegítésével a reakció hőmérsékletére, mivel a kiindulási teikoplanin anyagok jól oldhatók az ilyen típusú oldószerekben és a hidrolizises reakciót elősegítő erős sav (amikor szükséges) szintén jól oldható az említett oldószerekben, akár tiszta sav formájában, akár erősen koncentrált vizes oldata formájában. A koncentrált sósav-oldat vagy brómhidrogénsav-oldat ecetsavban (mint oldószerben) tipikus példája az olyan reakció-rendszernek, ahol a szabályozott erős savas hidrolízist homogén fázisú reakcióként hajtjuk végre. A korábban definiált alifás és cikloalifás alkanolokkal és a fenil-csoporttal szubsztitutált kis szénatomszámú alkanolokkal a találmány szerinti szabályozott erős hidrolizises folyamatot előnyösen heterogén fázisú reakcióként hajtjuk végre, amelyben a reakciókeverék általában egy szerves fázisból (az oldószer), e©' vizes fázisból (az erős sav) és egy szilárd fázisból (^ kiindulási anyag és a végtermék) áll. . Néhány esetben azonban a vizes fázis nem lehet jelen, mivel a sav teljesen feloldódik a szerves fázisban. Bizonyos esetekben viszont a vizes fázis és/vagy a szilárd fázis a reakció során tűnhet el. Főleg a vizes fázis tűnhet el, mivel a reakció körülményei elősegítik a bepárlódást, így érzékenyen csökkentik ennek hányadát a reakciókeverékben és/vagy növelik a sav koncentrációiát, amely azután teljesen elnyelődik a szerves rétegben. A szilárd fázis a reakció folyamán a reagáló anyagok szilárd keverékének és a végtermékeknek az összetétele közti módosulások miatt tűnhet el, amely módosulás pl. növelheti az oldhatóságot a szerves rétegben. Az erős savat, amely a találmány szerinti folyamat szabályozott erős savas hidrolízisének körülményei biztosításához szükséges, erős ásványi és szerves savak valamint (hidrogén formájú) erős savas kationcserélő gyanták közül választjuk ki. Az ásványi savak közül a halogén hidrogén-savak, mint pl. a sósav és brómhidrogénsav az előnyösek, bár más erős ásványi savak, mint pl. a kénsav is alkalmazhatók. Ezeket a savakat általában nagy koncentrációban és nagy moláris feleslegben alkalmazzuk, akár vizes savoldat formájában adjuk a szerves oldószerhez, akár a sav közvetlen oldatát készítjük el a szerves oldószerben. Bizonyos esetekben brómhidrogénsavat és sósavat oldhatjuk protikus szerves oldószerben és a reakciókeveréket savas telítettség állapotában tarthatjuk a gáz halmazállapotú savátbuborékoltatásáva] a keveréken át az egész reakcióidő során. Egy más módszer szerint a sav koncentrált vizes oldatát adjuk a szerves protikus oldószer és a teikoplanin-vegyület vagy teikoplanin jellegű vegyület keverékéhez. A sav vizes oldatának koncentrációja általában sósavnál 20% és 37% közötti, míg hidrogénbromid esetében 20% és 62% (tömeg/térf.) közötti érték. Amikor más ásványi sav, pl. kénsav, vizes oldatát alkalmazzuk, a keverékhez adott vizes oldat koncentrációja általában 10% fölött (tömeg/térf.),előnyösen 15% és 60% között van. Ebben az utóbbi esetben azonban a reakció menete során a sav koncentrációja még növekedhet a reakció működésének körülményei között végbemenő víz-bepárlódás miatt. Amikor erős szerves savakat alkalmazunk, ezeket fel lehet oldani a szerves protikus oldószerben, vagy koncentrált vizes oldatuk formájában lehet beadni a reakciókeverékbe. Az erős szerves savakra, amelyek megfelelő módon alkalmazhatók a szabályozott erős savas hidrolizises folyamatban, jellegzetes példák az alfa-helyzetben polihalogénezett kis szénatomszámú alifás savak, mint pl. a triklór-ecetsav és trifluor-ecetsav. Az erős szerves savakra, amelyek alakalmasak ehhez a folyamathoz, más példák az alkánszulfonsavak, a cikloalkán-szulfonsavak és az arilszulfonsavak. Az említett szulfonsavakra jellegzetes példák a következők: metánszulfonsav, trifluor-metápszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluölszulfonsav, ciklohexánszulfonsav, kámfoiszulfonsav, alfa- és bétanaftalinszulfonsav. A jelen találmány szerinti folyamathoz szükséges megfelelő erősen savas körülményeket hidrogén-formájú erősen savas kation-cserélő gyantákkal is lehet biztosítani. Tipikus példaként szulfonált sztirol és sztirol-divinil-benzolmátrix gyantákat alkalmazunk, így pl. az említett típusú erős savas kation-cserélő gyanták a Merck Index 7. kiadásában, az 1579-1585. oldalon vannak felsorolva. A kereskedelmi forgalomban levő erős savas kation-cserélő gyanták általában tartalmaznak megőrzött vizet. A jelen találmány egy előnyös kiviteli formája szerint viszont a víztartalom mégis szabályozható, a gyantát alapœ metanolos át-194.281 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
