194281. lajstromszámú szabadalom • Kémiai eljárás az L 17392 antibiotikum (deglukoteikoplamin) és savaddíciós sói előállítására
1 2 h asem izolálták. A következő tudományos irodalmi helyek támasztják alá s fenti megfontolásokat: Ellestad GA. és munkatársai: J. of Antibiotics, 36,1683 (1983), Harris C. M. és munkatársai: J.Am. Chem. Soc. 105, 6915 (1983), McGahren W.J, és munkatársai: J. of Antibiotics, 36, 1671 (1983). Bardones M.R. és munkatársai (J. of Antibiotics, 31, 170 (1975) leírják a teichomydn Aj alkotórész hidrolitikus kezelését mind 2n vizes H2S04 oldattal, mind 6n vizes sósav-oldattal 100°C hőmérsékleten. Egyik esetben sem kapták meg a teikoplanin valódi aglikonját. A fentebb idézett irodalomban sehol sincs olyan jelzés, amely javasolná bármiféle speciális hidrolizáló körülmény alkalmazását egy teikoplanin vegyület vagy egy teikoplanin jellegű vegyület átalakításához a megfelelő teikoplanin aglikonná (vagy más néven deglükoteikoplaninná). A jelen találmány szerint a fentebb körvonalazott „szabályozott erős savas hidolizis-körülmények”-et az oldószer, a sav-típus, a sav-koncentráció és a reakdóhőmérséklet alakítja ki. Valójában itt olyan eljárást adunk meg egy teikoplanin-vegyület vagy teikoplanin jellegű vegyület átalakításához deglükoteikoplaninná, valamint ennek savakkal képzett sóivá, mely eljárás során egy, a teikoplanin komplexből kiválasztott vegyületet, ennek bármilyen tovább tisztított származékát, teikoplanin A2 alkotórészt, teikoplanin A3 alkotórészt, a teikoplanin A2 alkotórész fő komponenseinek mindegyikét, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy N-acetil-D-glükózamin gyök, R2 jelentése hidrogénatom vagy D-mannóz gyök azzal a feltétellel, hogy R, R1 és R2 jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, valamint a fenti vegyületek bármelyikéből kettőnek vagy többnek bármilyen arányú keverékét szabályozott erős savas hidrolízisnek vetjük alá. A jelen találmány szerinti folyamat továbbá azzal is jellemezhető, hogy a szabályozott erős savas hidrolízis körülményeit a) egy szerves protikus oldószer, amelyet a reakció hőmérsékletén folyadék-formájú alifás savak és alfahelyeztben halogénezett alifás savak a reakció hőmérsékletén folyadék-formájú, vízzel kis mértékben elegyedő alifás és cikloalifás alkanolok, a reakció hőmérsékletén folyadékformájú, vízzel Ms mértékben elegyedő, fenil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkanolok, amelyekben a fenil-rész adott esetben 1-4 szénatomszámú alkil-csoportot, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoportot vagy halogénatomot hordoz, valamint a reakció hőmérsékletén folyadék-formájú bétahelyzetben polihalogénezett Ms szénatomszámú alkanolok közül választunk ki, b) egy az oldószerrel összeférhető erős sav, amelyet az erős ásványi savak, erős szerves savak és erősen savas, hidrogén-formájú kationcserélő gyanták közül válaztunk ki és c) 20°C és 100°C közötti reakcióhőmérséklet alkalmazásával alakítjuk ki. Amikor a protikus oldószert választjuk az alifás savakból és az alfahelyzetben halogénezett alifás savakból, az 1-5 szénatomos alifás savak, illetve a 2-£ szénatomos, alfahelyzetben halogénezett alifás savak az előnyösek, bár minden alifás sa'l és alfahelyzetben halogénezett sav, amely a reakció hőmérsékletén képes feloldani egy teikoplanin vegyületet vagy egy teikoplanin jellegű vegyületet megfelelő mennyiségben, hasznosan alkalmazható. A „megfelelő mennyiségben” kifejezésen azt értjük, hogy a vegyület koncentrációja az oldószerben a reakció körülményei között ne legyen olyan kicsi, hogy a reakciósebesség nagyon lassú legyen és/vagy hatalmas mennyiségű oldószerre legyen szükség a reakció kivitelezésénél kísérleti Üzemi vagy: nagyüzemi szinten. Mivel a teikoplanin vegyületek és a teikoplanin jellegű vegyületek tartalmaznak funkciós csoportokat, mint pL hidroxi- vagy amino-csoportokat, amelyek reagálhatnak alifás savakkal és alfahelyzetben halogénezett alifás savakkal, a fentebb említett savak, nűnt oldószerek sikeres alkalmazásához egy további feltétel a szabályozott erős savashidrolízis kivitelezésénél az, hogy az említett savak ne reagáljanak aszubsztrátummal a teikoplanin és teikoplanin jellegű vegyületek nem kívánt funkciós származékait termelve. Ilyen nem reagáló sav például: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izo Valérián sav, trimetil-ecetsav, fluor-ecetsav, klór-ecetsav, difluor-ecetsav, diklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, pentafluor-piopionsav, 2,2,3,4,4,4-hexafluor-vajsav, heptafluor-vajsav és hasonlók. Amikor a fentebb említett alifás savakat és alfahelyzetben halogénezett alifás savakat alkalmazzuk oldószerként a szabályozott erős savashidrolízises reakcióhoz, előnyös a reakciót bizonyos mennyiségű víz jelenlétében kivitelezni. A víz mennyisége általában a teljes oldószer 2,5 tömeg^a és 25 tömeg%-a között van, bár kisebb mennyiségben is alkalmazható, különösen azoknál a savaknál, amelyek nagyon Ms mértékben elegyednek vízzel. A kívánt vízmennyiséget fel lehet eredetileg oldani az oldószerként szolgáló savban, vagy amikor egy erős sav szükséges, mint hidrolizis-elősegítő szer, a vizet az említett erős savval együtt is hozzá lehet adni a reakcióelegyhez. Ennek a reakciónak a kivitelezésére szolgáló egy előnyös út szerint koncentrált vizes ásványi sav, mint pL sósav, bróm-hidrogénsav és kénsav, előre meghatározott mennyiségét adjuk a teikoplanin vegyület vagy a teikoplanin jellegű vegyület Ms szénatomszámú alifás savval (pl. ecetsavval) képzett keverékéhez, az így M- alakult keveréket 40 C és 100°C közti hőméiséMeten előnyösen 65°C és 85°C közti hőmérséMeten melegítjük annyi ideig, amely a deglükoteikoplanin Melégítő Mtermelésének eléréséhez szükséges, amint ezt analitikai meghatározások útján megfigyelhetjük. Kis szénatomszámú alifás savak, mint pl. ecetsav és propionsav vagy Ms szénatomszámú, alfahelyzetben halogénezett alifás savak, mint pl. klór-ecetsav, diMór-ecetsav, triMór-ecetsav, difluor-ecetsav, klór-difluor-ecetsav, trifluor-ecetsav és pentafluor-propionsav az előnyös oldószerek a reakcióhoz a jelen találmány egyik Mviteli módja szerint. Ezek körül az oldószerként használt savak közül az erős savak egyidejűleg tevékenykedhetnek oldószerként is és a hidrolízises reakciót elősegítő erős savként is, és ilyen módon nincsen szükség egy további erős sav hozzáadására a hidrolízises reakció elősegítéséhez. Erre a célra a trifluor-ecetsav bizonyul különösen hasznosnak, amikor 75%és 95% közötti koncentrációban alkalmazzuk 60°C és 90°C közötti hőmérsékleten 0,5 és 8 óra körött változó reakcióidőnél. Amikor a protikus oldószert a reakció hŐméiséHetén folyadékformájú, vízzel kis mértékben elegyedő alifás alkanolok és cikloalifás alkanolok közül választjuk M, általában a legalább öt szénatomos primer és szekunder al-194.281 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
