194281. lajstromszámú szabadalom • Kémiai eljárás az L 17392 antibiotikum (deglukoteikoplamin) és savaddíciós sói előállítására
1 12. példa Deglükoteikoplanin készítése teikoplanin A2 alkotótész és teikoplanin A3 alkotórész keverékéből Teikoplanin A2 alkotórész és A3 alkotórész keverékből (80 tömeg% Aa alkotórész, 9,5 tömeg% Aa alkotórész, 10 tömeg% víz, 0,5 tömeg% szervetlen só) 10 g-ot azonos eljárásnak vetünk alá, mint amelyet a 11. példában leírtunk, a reagenseket és oldószereket a megfelelő arányban alkalmazva. 4 g kitermelést érünk el lényegében tiszta deglükoteikoplaninból. Ennek a terméknek 2 g-jából 1,15 g kristályos tiszta deglükoteikoplanin t nyerünk. 13. példa Deglükoteikoplanin készítése teikoplanin A2 alkotórész 2. komponensből 1,5 g teikoplanin A2 alkotórész 2. komponenst (amelyet a 2,121,401 brit szabadalmi bejelentés szerinti módszerrel állítottak elő, ahol azt teichomicin A2, 2. alkotórészként azonosították), amely 10% vizet tartalmaz Karl-Fischer módszerrel mérve, azonos eljárásnak vetjük alá, mint amelyet all. példa első részében leírtunk, a reagenseket és az oldószereket a megfelelő arányban alkalmazva. Kitermelés: 1,2 g nyers termék. Ezt a nyers terméket közvetlenül tisztítási eljárásnak vetjük alá, kristályos tiszta deglükoteikoplanint nyerve, a tisztítási eljárás azonos az 1. Íélda utolsó részében leírttal. Kitermelés: 450 mg ristályos tiszta deglükoteikoplanin. 14. példa Deglükoteikoplanin készítése teikoplanin komplexből 2,5 g teikoplanin komplexet (azaz olyan antibiotikum komplexet, amely teichomicin Aj, A2 és A3 alkotórészeket tartalmaz, és amelyet az ATCC 31121 törzs fermentálásával állítottak elő a 4,239,751 lajstromszámú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint és amelynek víztartalma a Karl-Fischer módszer szerint 13,5 tömeg%) 50 ml tri klór-e tan ólban szuszpendálunk és a keveréket 90 C hőmérsékleten 12 órán át kevertetjük, miközben folyamatosan vízmentes sósavgázt buborékol tatunk át a keveréken. A keveréket azután a 11. példa szerint dolgozzuk fel, 700 mg lényegében tiszta deglükoteikoplanint nyerünk. 15. példa Deglükoteikoplanin előállítása L 17046 antibiotikumból 1,5 g L 17046 antibiotikumot szftszpendálunk 35 ml triklór-etanolban, majd a 13. példa szerint kezeljük. A kitermelés 475 mg lényegében tiszta deglükoteikoplanin. 16. példa Deglükoteikoplanin előállítása teikoplanin komplexből 2,65 g teikoplanin komplexet (azaz olyan antibiotikum komplexet, amely teichomicin Aj, A2 és A3 alkotórészeket tartalmaz és amelyet az ATCC 31121 törzs fermentálásával állítanak elő a 4,239,751 lajst2 romszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) keverés mellett feloldunk 180 ml ecetsavban. Ehhez az oldathoz 20 ml 37%-os (tömeg/térf./ HCl-t adunk és a keveréket 80°C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át (a reakcióidőt korábbi kísérletek eredményei alapján határoztuk meg, ahol a reakciót HPLC-vel követtük.) Szobahőmérsékletre lehűtés után,' a reakciókeveréket 1 liter jéggel hűtött dietil-éterbe öntjük. Az így nyert csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-étenel mossuk, majd 60 ml metanol (0,ln HC1 3:2 (térf./térf.) arányú keverékben feloldjuk. Az így nyert oldathoz 600 ml víz/etil-acetát/n-butanol 4:5:1 (térf./térf./térf.) arányú keverékét adjuk és a pH-t 8,5-re állítjuk be In NaOH adagolásával. A szerves réteget ezután elöntjük és a vizes fázist kromatografáljuk egy oszlopon át, amely 270 g szilánozott szilikagélt tartalmaz, olyan módon, ahogyan ezt a 4. példában leírtuk. Kitermelés: 750 g lényegében tiszta deglükoteikoplanin. 17. példa Deglükoteikoplanin előállítása teikoplanin A2 alkotórészből 2,55 g teikoplanin A2 alkotórészt (azaz a 4,239, 751 lajstromszámú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerinti teichomicin A2-t) keverés mellet 160 ml ecetsavban szuszpendálunk, majd 16 ml 40%-os (tömeg/térf.) HBr-t adunk a reakciókeverékhez. 80°C hőmérsékleten történő 1 órás melegítés után a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 1 liter dietil-éterbe öntjük. A nyers csapadékot die til-éterrel mossuk, majd a 16. példa szerint feldolgozzuk, 16 mg lényegében tiszta deglükoteikoplanint nyerve. 18. példa Deglükoteikoplanin előállítása teikoplanin komplexből 2.5 g teikoplanin komplexet (azaz olyan antibiotikum komplexet, amely teichomicin AJ; A2 és A3 alkotórészeket tartalmaz, és amelyet az ATCC 31121 törzs fermentálásával állítottak elő a 4,239,751 lajstromszámú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint) feloldunk 150 ml ecetsavban 8Q°C hőmérsékleten. Ehhez az oldathoz 480 mg DOW EX® HCR—S gyantát (erősen savas kation-cserélő sztiroldivinil-benzol-szulfonált gyanta hidrogén formában, standard mérete: 20-50 mesh, a gyantát előzetesen víztelenítettük 5 részletben mosva, minden esetben 100 ml metanollal, majd szárítottuk levegőn egy éjszakán át) és 0,13 ml vizet adunk. A keveréket élénken keverjük 20 órán át, majd a gyantát leszűrjük és kétszer mossuk 100 ml-es ecetsav-adagokkal, amely 10% (térf./térf.) 37%-os (tömeg/térf.) vizes HCl-t is tartalmaz. A szerves oldatokat egyesítjük és 2 liter dietil-éterbe öntjük. A nyers csapadékot dietil-éterrel mossuk, majd a 4. példa szerint feldolgozzuk, 600 mg lényegében tiszta deglükoteikoplanint nyerve. 19. példa Deglükoteikoplanin előállítása L 17046 antibiotikumból 2.5 g L 17046 antibiotikumot feloldunk 150 ml eoetsavban 80°C hőmérsékleten. Ezt az oldatot azo194.281 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I4
